라틴아메리카와 아시아에서 치쿤구니야 백신의 안전성과 면역원성을 평가하기 위한 원활한 통제 시험 (IVICHIK001)

프로토콜 번호: IVI-CHIK-001

연구 사이트: 연구 참가자는 다음 사이트에서 등록됩니다.

• Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, 파나마
• Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica(CEIP), 콜롬비아
• Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas(CDI), 콜롬비아
• Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) 콜롬비아
• 콜롬비아 클리니카 데 라 코스타
• Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), 과테말라.
• Clinica Clínica San Agustín, 코스타리카.
• 열대의학, 마히돌 대학교, 태국

현장 주임 조사관:

• Dr Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, 시우다드 데 파나마, 파나마
• Alexandra Sierra 박사, MD Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica(CEIP), 칼리, 콜롬비아
• Luis Angel Villar 박사, MD Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas(CDI), 콜롬비아
• 미리엄 타티아나 메디나 베르날, MD. Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) 콜롬비아
• Dr Andrés Angelo Cadena Bonfanti Clinica de la Costa,콜롬비아.
• Mario Melgar 박사, MD. Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), 과테말라.
• Dr Javier Cespedes, MD Clinica Clínica San Agustín, 코스타리카.
• Punnee Pitisuttithum 교수, 태국 방콕 마히돌 대학 열대 의학 MD

연구 가설

• 이 연구는 아시아 및 라틴 아메리카의 3개 풍토 국가에서 비활성화 BBV87 치쿤구니야 백신의 2회 용량 요법의 면역원성과 안전성 프로파일을 확립하고 허가를 위한 확인 연구 단계(즉, 면역원성 종점에 기초한 중추적 단계 III)를 위한 최적 용량 강도. 이 연구 설계는 파트 C에서 최적 용량 선택을 지원하기 위해 파트 A와 B(즉, 20µg 및 40µg)로 구성됩니다. 따라서 연구에는 3개의 파트가 있습니다.
• 백신 요법은 안전하며 10µg, 20µg 및 30µg 용량 강도를 평가하는 인도에서 수행된 1상 연구를 기반으로 CHIK에 대한 중화 항체 반응을 유도합니다. 더 높은 선량 강도(즉, 40µg)로 인도에서 추가적인 안전성 연구가 진행되고 있습니다.

목표

주요 목표:

• 40µg BBV87을 0-6M 일정으로 2회 투여하는 안전성 및 내약성을 평가하기 위해(파트 A에 해당), 0-28일 일정으로 2회 투여하는 20µg 및 40µg BBV87의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해( 파트 B 및 C에 해당).
• 0-28일 간격으로 투여된 20㎍ 및 40㎍ BBV87의 28일째 PD2의 GMT의 면역원성을 평가하기 위해(파트 B 및 C에 적용 가능).

보조 목표

• 28일 6개월 PD2에서 20µg 및 40µg BBV87의 혈청 전환 측면에서 면역원성을 평가합니다. (파트 B 및 C에 적용됨).
• 0-6M에서 투여된 PD2를 28일째에 40㎍ BBV87의 GMT 및 혈청전환 측면에서 면역원성을 평가하기 위함(파트 A에 적용 가능).
• BBV87 20µg 및 40µg의 28일 PD1의 GMT 및 혈청전환 측면에서 면역원성을 평가합니다.(파트 A, B 및 C에 적용).

탐색 목표

• 6개월 추적 기간 PD2 동안 백신 및 위약 수용자에서 확인된 Chikungunya 사례 수를 설명합니다. (A, B, C 3개 부품에 적용).
• 향후 백신의 잠재적 발병 사용을 위해 II상에서 D14 PD1의 초기 면역 반응을 탐색합니다. (파트 A 첫 번째 구성 요소에만 적용 가능).

방법론:적응형 심리스 2/3상 연구입니다. 이 연구 설계는 2상 조사 단계의 목적을 안전성 및 용량 강도 발견과 결합하고, 면역원성 종점을 사용하여 확인 단계로 3상으로 이동하기 전에 정기적인 검토 후 한 단계에서 후속 단계로 이동하는 단일 연구 프로토콜로 결합합니다. 각 부품에 대해 Go/No Go 결정이 정의된 DSMB에 의한 안전성.

파나마, 콜롬비아, 태국에서 BBV87 백신의 면역원성과 안전성을 평가하기 위한 다기관 무작위 임상시험이 될 예정이며, 아래와 같이 세 부분으로 계획될 예정입니다.

2상 파트 A: 12-65세 피험자에서 40µg을 사용한 0-6M 일정의 관찰자 맹검, 무작위 통제 안전성 연구. 연령 층화(즉, 12-17세 및 18-65세)가 계획되어 있습니다. 파트 A는 더 큰 안전성 및 면역원성 연구로 이동하기 전에 0-6M 일정에서 40µg의 용량 강도를 테스트하는 것을 목표로 합니다. 파트 A의 샘플 크기 계산은 2개의 치료 그룹(즉, 그룹 1: BBV87 40µg이 포함된 테스트 백신 및 그룹 2: 위약)의 안전성 평가변수 및 무작위배정 비율 2:1을 기반으로 합니다.

2상 파트 B: 12-65세의 건강한 지원자에서 면역원성과 안전성을 평가하기 위해 20µg 및 40µg의 두 용량을 비교하는 관찰자 맹검, 무작위, 통제 시험. 파트 B에는 0~28일 간격으로 40µg과 20µg를 비교하기 위한 3개의 연구 부문(20µg, 40µg 및 위약)이 포함됩니다. 무작위화 비율은 2:2:1이 됩니다. D0에서 2차 투여 후 1개월(8주 PD1)까지 수집된 데이터는 13주차 PD1에 DSMB에서 검토하고 이 위원회는 안전성 및 면역원성 데이터를 검토하고 다음에 대한 권장 사항을 제공합니다. 파트 C로 진행하기 위한 go/no go 결정. DSMB의 "go" 결정은 확인된 최적의 용량 강도 및 요법(즉, 0-28일 간격)으로 파트 C를 진행할 수 있게 합니다.

3상 파트 C: 3상은 2회 용량 요법(0-28일 간격)에서 파트 B에서 선택한 용량으로 BBV87의 안전성과 면역원성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 면역원성 부분집합은 무작위화되고, 관찰자 ​​눈가림 통제 코호트가 될 것이며 안전성 코호트는 공개 라벨이 될 것입니다.

연구용 백신은 2회 접종으로 투여됩니다. BBV87은 0일과 28일에 근육주사됩니다.

이 임상 전략은 WHO 사전 검증을 위한 안전 샘플 크기 요구 사항(약 3000명의 백신 노출 참가자)에 도달하도록 설계되었습니다. 이를 위해 Part A의 첫 번째 구성 요소에서 90명의 참가자를 모집하고 첫 번째 투여 후 안전성 평가를 위해 1주일 동안 추적합니다. 7일째 안전성 후속 조치 PD1(Post-dose 1) 데이터 획득 후 안전성 데이터에 대한 DSMB 검토가 있을 것입니다.

DSMB의 "진행" 결정은 파트 A의 두 번째 구성 요소 및 파트 B 모집을 트리거합니다. 파트 A의 두 번째 구성 요소에는 추가 참가자가 등록됩니다. 파트 A의 두 구성 요소의 모든 참가자는 6개월에 두 번째 용량을 받고 두 번째 용량 후 6개월 동안 후속 조치를 받게 됩니다. 파트 A는 6개월 간격으로 잠재적인 비상 사용 요법에 대한 데이터를 제공할 수 있습니다.

파트 B에서는 8주차 PD1에서 얻은 데이터를 기반으로 13주차에 DSMB가 안전성 분석을 수행합니다. DSMB의 "이동" 결정은 선택된 선량 강도로 파트 C에 대한 모집을 트리거합니다. 파트 B 참가자는 D28 PD1에 두 번째 용량을 받고 두 번째 용량 이후 6개월 동안 추적 관찰됩니다.

파트 C의 참가자는 D28 PD1에 두 번째 용량을 받고 두 번째 용량 이후 6개월 동안 후속 조치를 받게 됩니다.

DSMB

-Go/No Go 결정은 단일 용량 강도(즉, 20µg 또는 40µg)를 사용하여 파트 A에서 B로 이동한 다음 C로 이동하기 위해 DSMB에 의해 결정됩니다. 파트 B는 주로 용량을 결정하고 파트 C는 0-28일 일정에서 선택한 용량의 안전성 및 면역원성 프로필을 확인하는 역할을 합니다. 안전 데이터는 DSMB 헌장에 정의된 대로 정기적으로 검토됩니다. DSMB와 논의한 후 정의된 통계 방법을 사용하여 공식적인 순차적 중단 규칙이 설정되고 형성될 수 있습니다.

안전성 모니터링 위원회(SMC) IVI의 안전성 모니터링 위원회(SMC)는 연구를 수행하는 동안 정기적으로 안전성 데이터를 검토합니다.

통계적 방법 파트 B에서 BBV87 20µg과 비교한 BBV87 40µg의 우월성과 파트 C에서 위약과 비교하여 선택한 최적 용량의 BBV87의 우월성을 입증하기 위한 두 가지 주요 비교가 있습니다.

이 두 비교에 대한 통계적 가설은 다음과 같습니다.

BBV87 20µg에 비해 BBV87 40µg의 우수성을 입증하기 위해 • BBV87 40µg의 두 번째 접종 후 28일에 플라크 감소 중화 시험(PRNT50)으로 측정한 중화 항체의 GMT는 우월성 비율을 사용하여 BBV87 20µg의 두 번째 접종 후 28일에 GMT보다 우수합니다. 일(1)의 여백.

위약과 비교하여 선택된 BBV87의 최적 용량의 우수성을 입증하기 위해

• 선택된 최적 용량의 BBV87의 두 번째 투여 후 28일에 플라크 감소 중화 시험(PRNT50)에 의해 측정된 중화 항체의 GMT는 우월성 마진 2를 사용하여 위약의 두 번째 투여 후 28일에 GMT보다 우수합니다. (2) 최적 용량 선택 파트 B에서 파트 C에서 선택한 용량의 확인은 별도로 고려됩니다. 이 두 비교에 대해 다중도 조정이 수행되지 않습니다. 파트 B의 BBV87 40µg 대 BBV87 20µg의 우월성 테스트는 단측 검정을 사용하여 0.025 유의 수준에서 수행됩니다(양면 검정을 사용하여 유의 수준 0.05에 해당). 파트 C에서 선택한 BBV87의 최적 용량 대 위약의 우월성 테스트는 단측 테스트를 사용하여 0.025 유의 수준에서 수행됩니다.

실험실 방법

• Chikungunya 바이러스에 대한 중화 항체 지속성 평가의 역가는 PRNT50을 사용하여 정량화됩니다. Chikungunya-결합 IgG는 ELISA로 정량화됩니다.
• Chikungunya 의심 사례의 경우: Chikungunya 사례를 확인하기 위해 CHIKV(RT-PCR)를 사용합니다(질병의 급성기에서 가능한 한 빨리 그리고 열이 시작된 후 7일 이내에 혈액 샘플을 채취합니다).

또한, DENV 및 ZIKV에 대한 qRT-PCR은 연구자의 판단에 따라 이러한 병인을 배제하기 위해 현지 관행에 따라 연구 사이트에서 수행될 수 있습니다. 또는 부위별 CHKV 임상 진단 알고리즘이 적용됩니다.

등록할 예상 참가자 수: 총 3,210명의 참가자가 연구에 등록됩니다.

부품 및 연령 계층별 샘플 크기 분포는 다음과 같습니다.

N(파트 A)= 참가자 450명(40µg; 0-6M 일정, BBV87 백신 300명 및 위약 150명); N(파트 B)= 참가자 400명(40µg 및 20µg, 0-28일 일정, 320명은 BBV87 백신, 80명은 위약); N(파트 C) = 참가자 2,360명(선택 용량; 0-28일 일정, BBV87 백신 2,270명 및 위약 90명)

안전 데이터를 요약하기 위해 기술 통계가 사용되므로 Part A의 안전 데이터에 적용 가능한 경우 공식 전력 분석이 없습니다. 등록할 예상 참가자 수 중 파트 A 초기 단계의 위약 샘플 크기 30명: 총 3,210명의 참가자가 연구에 등록됩니다.

부품 및 연령 계층별 샘플 크기 분포는 다음과 같습니다.

N(파트 A)= 참가자 450명(40µg; 0-6M 일정, BBV87 백신 300명 및 위약 150명); N(파트 B)= 참가자 400명(40µg 및 20µg, 0-28일 일정, 320명은 BBV87 백신, 80명은 위약); N(파트 C) = 참가자 2,360명(선택 용량; 0-28일 일정, BBV87 백신 2,270명 및 위약 90명)

안전 데이터를 요약하기 위해 기술 통계가 사용되므로 Part A의 안전 데이터에 적용 가능한 경우 공식 전력 분석이 없습니다. 성인(18~65세) 중 파트 A의 초기 단계 위약에서 30명의 샘플 크기는 연구 그룹에서 관찰된 백신 관련 SAE가 없는 경우 SAE 발생률이 10% 미만이라는 95% 확신을 제공할 것입니다. 성인(18~65세)과 청소년(12~17세) 중 파트 A의 두 번째 단계 위약에서 120명의 추가 샘플 크기는 백신 관련 SAE가 없는 경우 SAE 발생률이 2% 미만이라는 95% 확신을 제공할 것입니다. 스터디 그룹에서 관찰. BBV87 40µg 그룹과 위약 그룹에서 2:1 비율. 파트 A의 총 샘플 크기는 450명의 참가자(BBV87 40µg 그룹에 300명의 참가자 및 위약 그룹에 150명의 참가자)입니다.

파트 B의 병렬 그룹 설계(BBV87 40µg 대 20µg의 1:1 비율)에서 두 GMT 사이의 비율에 대한 우월성 테스트를 사용하면 참가자 총 320명(BBV87 백신 그룹당 참가자 160명)이 >90%를 제공합니다. 평균 비율(GMT 40µg ~ GMT 20µg)을 감지하기 위한 2.5%의 단측 유의 수준에서의 검정력은 1보다 큽니다. 면역 반응의 변동 계수는 3.0으로 가정합니다. BBV87 40µg(또는 20µg) 그룹과 위약 그룹 간의 비율이 2:1인 경우, 참가자 240명의 샘플 크기[BBV87 40µg(또는 20µg) 그룹의 참가자 160명과 위약 그룹의 참가자 80명]은 한계 평균 비율이 2(2)인 우월성을 탐지하기 위한 2.5%의 일방적 유의 수준. 파트 B의 총 표본 크기는 2:2:1 비율의 참가자 400명입니다(BBV87 40µg 그룹 참가자 160명, BBV87 20µg 그룹 참가자 160명, 비교 그룹 참가자 80명).

파트 C의 중추 면역원성 하위 코호트에서 3:1 비율의 총 360명의 참가자(270명의 BBV87 백신 접종자와 90명의 위약 수혜자)는 우월성을 탐지하기 위해 2.5%의 단측 유의 수준에서 >90% 검정력을 제공합니다. 여백은 2의 비율을 의미합니다. 면역 반응의 변동 계수는 3.0으로 가정합니다. 표본 크기 계산에서 탈락률은 10%로 가정합니다.

안전 코호트에서는 총 2,000명의 참가자가 BBV87 백신을 접종받아 최적의 선택 용량에 대한 안전성 데이터를 갖게 됩니다.

파트 C의 총 샘플 크기는 2,360명의 참가자입니다. 360명의 참가자(BBV87 선택 용량 그룹에 270명, 위약 그룹에 90명)가 있는 면역원성 하위 코호트와 BBV87 선택 용량을 받는 2,000명의 참가자가 있는 안전 코호트입니다.