Nahtlose kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit und Immunogenität des Chikungunya-Impfstoffs in Lateinamerika und Asien (IVICHIK001)

Protokollnummer: IVI-CHIK-001

Studienzentren: Studienteilnehmer werden von den folgenden Zentren eingeschrieben:

• Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Panama
• Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Kolumbien
• Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Kolumbien
• Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S. (CAIMED) Kolumbien
• Clinica de la Costa, Kolumbien.
• Centro de Estudios Clinicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Clinica Clínica San Agustín, Costa Rica.
• Tropenmedizin, Mahidol University, Thailand

Hauptermittler des Standorts:

• Dr. Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Ciudad de Panama, Panama
• Dr. Alexandra Sierra, MD Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Cali, Kolumbien
• Dr. Luis Angel Villar, MD Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Kolumbien
• Myriam Tatiana Medina Bernal, MD. Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S. (CAIMED) Kolumbien
• Dr. Andrés Angelo Cadena Bonfanti Clinica de la Costa, Kolumbien.
• Dr. Mario Melgar, MD. Centro de Estudios Clinicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Dr. Javier Cespedes, MD Clinica Clínica San Agustín, Costa Rica.
• Prof. Punnee Pitisuttithum, MD Tropenmedizin, Mahidol University, Bangkok, Thailand

Studienhypothese

• Die Studie ist als adaptive nahtlose Phase-II/III-Studie an gesunden Probanden im Alter von 12 bis 65 Jahren konzipiert, um Immunogenitäts- und Sicherheitsprofile eines 2-Dosen-Regimes mit inaktiviertem BBV87-Chikungunya-Impfstoff in 3 endemischen Ländern in Asien und Lateinamerika zu erstellen und auszuwählen Optimale Dosisstärke für die konfirmatorische Studienphase (d. h. zulassungsrelevante Phase III basierend auf dem Immunogenitätsendpunkt) für die Zulassung. Dieses Studiendesign besteht aus den Teilen A und B (d. h. 20 µg und 40 µg), um die Auswahl der optimalen Dosis in Teil C zu unterstützen. Somit wird es 3 Teile in der Studie geben.
• Das Impfschema ist sicher und induziert eine neutralisierende Antikörperreaktion auf CHIK, basierend auf der in Indien durchgeführten Phase-1-Studie, in der die Dosisstärken von 10 µg, 20 µg und 30 µg bewertet wurden. In Indien wird eine zusätzliche Sicherheitsstudie mit höherer Dosisstärke (d. h. 40 µg) durchgeführt.

Ziele

Hauptziele :

• Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von 40 µg BBV87, verabreicht in 2 Dosen bei 0-6 M-Zeitplan (anwendbar auf Teil A) und Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von 20 µg und 40 µg BBV87, verabreicht in 2 Dosen bei 0-28 Tagen Zeitplan ( gilt für Teile B und C).
• Bewertung der Immunogenitätswerte von GMTs von 20 µg und 40 µg BBV87 nach 28 Tagen PD2, verabreicht in Abständen von 0–28 Tagen (anwendbar auf Teil B und C).

Sekundäre Ziele

• Bewertung der Immunogenität in Bezug auf die Serokonversion von 20 µg und 40 µg BBV87 nach 28 Tagen und 6 Monaten PD2. (Gilt für Teil B und C).
• Bewertung der Immunogenität in Bezug auf GMTs und Serokonversion von 40 µg BBV87 nach 28 Tagen PD2, verabreicht bei 0–6 M. (Anwendbar auf Teil A).
• Bewertung der Immunogenität in Bezug auf GMTs und Serokonversion von 20 µg und 40 µg BBV87 28 Tage PD1. (Gilt für Teile A, B und C).

Erkundungsziele

• Beschreibung der Anzahl bestätigter Chikungunya-Fälle bei Impfstoff- und Placeboempfängern während der 6-monatigen Nachbeobachtungszeit PD2. (Gilt für 3 Teile, A, B und C).
• Untersuchung der frühen Immunantwort bei D14 PD1 in Phase II für die potenzielle Verwendung des Impfstoffs bei Ausbrüchen in der Zukunft. (Gilt nur für Teil A 1. Komponente).

Methodik: Dies ist eine adaptive nahtlose Phase-II/III-Studie. Dieses Studiendesign kombiniert die Ziele der Phase-II-Prüfungsphase mit Sicherheits- und Dosisstärkefindung, bevor es in die Phase III als Bestätigungsphase unter Verwendung des Immunogenitätsendpunkts übergeht, in einem einzigen Studienprotokoll, das nach den regelmäßigen Überprüfungen von einer Phase zu den nachfolgenden Phasen übergeht Sicherheit durch DSMB mit Go/No Go-Entscheidungen, die für jeden Teil definiert sind.

Es handelt sich um eine multizentrische, randomisierte klinische Studie zur Bewertung der Immunogenität und Sicherheit des BBV87-Impfstoffs in Panama, Kolumbien und Thailand, die wie unten erwähnt in drei Teilen geplant ist:

Phase II Teil A: Eine beobachterblinde, randomisierte, kontrollierte Sicherheitsstudie mit 0-6M-Zeitplan mit 40 µg bei 12-65-jährigen Probanden. Eine Altersstratifizierung (d. h. 12–17 Jahre und 18–65 Jahre) ist geplant. Teil A zielt darauf ab, die Dosisstärke von 40 µg bei einem Zeitplan von 0-6 M zu testen, bevor in eine größere Sicherheits- und Immunogenitätsstudie übergegangen wird. Die Berechnung der Stichprobengröße von Teil A basiert auf dem Sicherheitsendpunkt und dem Randomisierungsverhältnis 2:1 mit 2 Behandlungsgruppen (d. h. Gruppe 1: Testimpfstoff mit 40 µg BBV87 und Gruppe 2: Placebo).

Phase II Teil B: Eine beobachterblinde, randomisierte, kontrollierte Studie zum Vergleich von zwei Dosen, 20 µg und 40 µg, zur Bewertung der Immunogenität und Sicherheit bei gesunden Freiwilligen im Alter von 12 bis 65 Jahren. Teil B umfasst 3 Studienarme (20 µg, 40 µg und Placebo), um 40 µg versus 20 µg im Abstand von 0-28 Tagen zu vergleichen. Das Randomisierungsverhältnis beträgt 2:2:1. Die von D0 bis einen Monat nach Dosis 2 (8 Wochen PD1) gesammelten Daten werden vom DSMB in Woche 13 PD1 überprüft, und dieses Gremium wird die Sicherheits- und Immunogenitätsdaten überprüfen und Empfehlungen dafür abgeben Go/No Go-Entscheidung, um mit Teil C fortzufahren. Die „Go“-Entscheidung von DSMB ermöglicht das Fortfahren mit Teil C mit der bestätigten optimalen Dosisstärke und dem bestätigten Regime (d. h. im Abstand von 0–28 Tagen).

Phase III Teil C: Phase III zielt darauf ab, die Sicherheit und Immunogenität von BBV87 bei der ausgewählten Dosis aus Teil B in einem Zwei-Dosen-Schema (0-28 Tage Abstand) zu bewerten. Die Immunogenitäts-Untergruppe wird eine randomisierte, beobachterblind kontrollierte Kohorte sein und die Sicherheitskohorte wird offen sein.

Der Prüfimpfstoff wird als Serie mit 2 Dosen verabreicht: BBV87 wird intramuskulär an den Tagen 0 und 28 verabreicht.

Diese klinische Strategie ist darauf ausgelegt, die erforderliche Sicherheitsprobengröße (~3000 impfstoffexponierte Teilnehmer) für die WHO-Präqualifikation zu erreichen. Zu diesem Zweck werden in der ersten Komponente von Teil A 90 Teilnehmer rekrutiert und nach der ersten Dosis 1 Woche lang zur Sicherheitsbewertung nachbeobachtet. Nach den am 7. Tag erhaltenen Sicherheits-Follow-up-PD1-Daten (nach Dosis 1) wird eine DSMB-Überprüfung der Sicherheitsdaten durchgeführt.

Die „Go“-Entscheidung des DSMB löst Folgendes aus: zweite Komponente von Teil A und Rekrutierung für Teil B. In der zweiten Komponente von Teil A werden zusätzliche Teilnehmer eingeschrieben. Alle Teilnehmer aus beiden Komponenten von Teil A erhalten nach 6 Monaten eine zweite Dosis und werden nach der zweiten Dosis 6 Monate lang nachbeobachtet. Teil A kann Daten für ein potenzielles Notfallregime mit 6-Monats-Intervallen liefern.

In Teil B wird vom DSMB in Woche 13 eine Sicherheitsanalyse auf der Grundlage der in Woche 8 PD1 erhaltenen Daten durchgeführt. Die „Go“-Entscheidung von DSMB löst die Rekrutierung für Teil C mit der ausgewählten Dosisstärke aus. Die Teilnehmer aus Teil B erhalten die zweite Dosis am Tag 28 PD1 und werden nach der zweiten Dosis 6 Monate lang nachbeobachtet.

Die Teilnehmer aus Teil C erhalten die zweite Dosis am Tag 28 PD1 und werden nach der zweiten Dosis 6 Monate lang nachbeobachtet.

DSMB

- Die Go/No Go-Entscheidung wird vom DSMB getroffen, um von Teil A zu Teil B und dann zu Teil C zu wechseln, wobei die Einzeldosisstärke (d. h. 20 µg oder 40 µg) verwendet wird. Teil B bestimmt in erster Linie die Dosis und Teil C dient dazu, das Sicherheits- und Immunogenitätsprofil der ausgewählten Dosis im 0-28-Tage-Plan zu bestätigen. Sicherheitsdaten werden regelmäßig überprüft, wie in der DSMB-Charta definiert. Formale sequentielle Stoppregeln werden aufgestellt und könnten unter Verwendung einer definierten statistischen Methode gebildet werden, nachdem sie mit DSMB besprochen wurden.

Sicherheitsüberwachungsausschuss (SMC) Der Sicherheitsüberwachungsausschuss (SMC) von IVI wird die Sicherheitsdaten während der Durchführung der Studie regelmäßig überprüfen.

Statistische Methoden Es gibt zwei primäre Vergleiche, um die Überlegenheit von BBV87 40 µg im Vergleich zu BBV87 20 µg in Teil B und die Überlegenheit der ausgewählten optimalen Dosis von BBV87 im Vergleich zu Placebo in Teil C zu demonstrieren.

Die statistischen Hypothesen für diese beiden Vergleiche lauten:

Nachweis der Überlegenheit von BBV87 40 µg im Vergleich zu BBV87 20 µg • GMT des Neutralisationsantikörpers, gemessen durch Plaquereduktions-Neutralisationstest (PRNT50) 28 Tage nach der zweiten Dosis von BBV87 40 µg, ist der GMT 28 Tage nach der zweiten Dosis von BBV87 20 µg unter Verwendung des Überlegenheitsverhältnisses überlegen Rand von eins (1).

Um die Überlegenheit der ausgewählten optimalen Dosis von BBV87 im Vergleich zu Placebo zu demonstrieren

• GMT des Neutralisationsantikörpers, gemessen durch Plaquereduktions-Neutralisationstest (PRNT50) 28 Tage nach der zweiten Dosis von BBV87, die ausgewählte optimale Dosis ist der GMT 28 Tage nach der zweiten Dosis von Placebo überlegen, wobei eine Überlegenheitsverhältnisspanne von zwei verwendet wird (2) Die optimale Dosisauswahl in Teil B und Bestätigung der gewählten Dosis in Teil C werden getrennt betrachtet. In Bezug auf diese beiden Vergleiche wird keine Multiplizitätsanpassung vorgenommen. Der Überlegenheitstest von BBV87 40 µg gegenüber BBV87 20 µg in Teil B wird mit einem Signifikanzniveau von 0,025 unter Verwendung eines einseitigen Tests durchgeführt (was einem Signifikanzniveau von 0,05 unter Verwendung eines zweiseitigen Tests entspricht). Der Überlegenheitstest der ausgewählten optimalen Dosis von BBV87 gegenüber Placebo in Teil C wird auf dem Signifikanzniveau 0,025 unter Verwendung eines einseitigen Tests durchgeführt.

Labormethoden

• Die Titer der Persistenzbewertung von neutralisierenden Antikörpern gegen das Chikungunya-Virus werden unter Verwendung des PRNT50 quantifiziert. Chikungunya-bindendes IgG wird durch ELISA quantifiziert.
• Bei Chikungunya-Verdachtsfällen: CHIKV (RT-PCR) wird verwendet, um Chikungunya-Fälle zu bestätigen (Blutprobe wird während der akuten Phase der Krankheit so schnell wie möglich und innerhalb von 7 Tagen nach dem Einsetzen des Fiebers entnommen).

Darüber hinaus kann eine qRT-PCR für DENV und ZIKV vom Studienzentrum basierend auf der lokalen Praxis durchgeführt werden, um diese Ätiologien nach Einschätzung des Prüfarztes auszuschließen. Alternativ wird ein standortspezifischer klinischer CHKV-Diagnosealgorithmus angewendet.

Geschätzte Anzahl der einzuschreibenden Teilnehmer: Insgesamt werden 3.210 Teilnehmer in die Studie aufgenommen.

Die Verteilung der Stichprobengrößen nach Teilen und Altersschichten ist wie folgt:

N (Teil A) = 450 Teilnehmer (40 µg; 0-6M-Plan, 300 mit BBV87-Impfstoff und 150 mit Placebo); N (Teil B) = 400 Teilnehmer (40 µg und 20 µg; 0–28 Tage Zeitplan; 320 mit BBV87-Impfstoff und 80 mit Placebo); N (Teil C) = 2.360 Teilnehmer (ausgewählte Dosis; 0–28-Tage-Plan, 2.270 mit BBV87-Impfstoff und 90 mit Placebo)

Keine formelle Power-Analyse, falls zutreffend für die Sicherheitsdaten in Teil A, da deskriptive Statistiken verwendet werden, um die Sicherheitsdaten zusammenzufassen. Eine Stichprobengröße von 30 in Placebo der Anfangsphase von Teil A unter der geschätzten Anzahl der einzuschreibenden Teilnehmer: Insgesamt werden 3.210 Teilnehmer in die Studie aufgenommen.

Die Verteilung der Stichprobengrößen nach Teilen und Altersschichten ist wie folgt:

N (Teil A) = 450 Teilnehmer (40 µg; 0-6M-Plan, 300 mit BBV87-Impfstoff und 150 mit Placebo); N (Teil B) = 400 Teilnehmer (40 µg und 20 µg; 0–28 Tage Zeitplan; 320 mit BBV87-Impfstoff und 80 mit Placebo); N (Teil C) = 2.360 Teilnehmer (ausgewählte Dosis; 0–28-Tage-Plan, 2.270 mit BBV87-Impfstoff und 90 mit Placebo)

Keine formelle Power-Analyse, falls zutreffend für die Sicherheitsdaten in Teil A, da deskriptive Statistiken verwendet werden, um die Sicherheitsdaten zusammenzufassen. Eine Stichprobengröße von 30 in Placebo in der Anfangsphase von Teil A bei Erwachsenen (18 bis 65 Jahre) gibt zu 95 % Sicherheit, dass die Inzidenz von SUE < 10 % beträgt, wenn in einer Studiengruppe keine impfstoffbedingten SUE beobachtet werden. Eine weitere Stichprobengröße von 120 in Placebo der zweiten Phase von Teil A bei Erwachsenen (18 bis 65 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) gibt 95 % Sicherheit, dass die Inzidenz von SUE < 2 % beträgt, wenn keine SUE im Zusammenhang mit dem Impfstoff vorhanden sind in einer Lerngruppe beobachtet. Mit einem Verhältnis von 2:1 in der BBV87-40-µg-Gruppe und der Placebo-Gruppe. Die Gesamtprobengröße von Teil A beträgt 450 Teilnehmer (300 Teilnehmer in der BBV87 40 µg-Gruppe und 150 Teilnehmer in der Placebo-Gruppe).

Unter Verwendung des Überlegenheitstests für das Verhältnis zwischen zwei GMTs aus Parallelgruppendesign (Verhältnis 1:1 in BBV87 40 µg vs. 20 µg) in Teil B würde eine Gesamtstichprobengröße von 320 Teilnehmern (160 Teilnehmer pro BBV87-Impfstoffgruppe) > 90 % ergeben Die Trennschärfe bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 2,5 % zum Erkennen eines mittleren Verhältnisses (GMT 40 µg zu GMT 20 µg) ist größer als eins (1). Der Variationskoeffizient der Immunantwort wird mit 3,0 angenommen. Im Verhältnis 2:1 zwischen der BBV87 40 µg (oder 20 µg)-Gruppe und der Placebo-Gruppe würde eine Stichprobengröße von 240 Teilnehmern [160 Teilnehmer in der BBV87 40 µg (oder 20 µg)-Gruppe und 80 Teilnehmer in der Placebo-Gruppe] > 80 % Leistung bei a liefern einseitiges Signifikanzniveau von 2,5 % zum Nachweis einer Überlegenheit mit einem Mittelwertverhältnis von zwei (2). Die gesamte Stichprobengröße von Teil B beträgt 400 Teilnehmer in einem Verhältnis von 2:2:1 (160 Teilnehmer in der BBV87-40-µg-Gruppe, 160 Teilnehmer in der BBV87-20-µg-Gruppe und 80 Teilnehmer in der Vergleichsgruppe).

In der zulassungsrelevanten Immunogenitäts-Unterkohorte in Teil C würden insgesamt 360 Teilnehmer in einem Verhältnis von 3:1 (270 BBV87-Impflinge und 90 Placebo-Empfänger) eine Aussagekraft von >90 % bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 2,5 % zum Nachweis einer Überlegenheit liefern mit einem mittleren Margenverhältnis von zwei (2). Der Variationskoeffizient der Immunantwort wird mit 3,0 angenommen. Bei den Berechnungen des Stichprobenumfangs wird von einer Drop-out-Rate von 10 % ausgegangen.

In der Sicherheitskohorte erhalten insgesamt 2.000 Teilnehmer den BBV87-Impfstoff, um Sicherheitsdaten zur optimal ausgewählten Dosis zu erhalten.

Die Gesamtstichprobengröße von Teil C beträgt 2.360 Teilnehmer: die Immunogenitäts-Unterkohorte mit 360 Teilnehmern (270 in der Gruppe mit ausgewählter BBV87-Dosis und 90 in der Placebogruppe) und die Sicherheitskohorte mit 2.000 Teilnehmern, die die ausgewählte Dosis mit BBV87 erhielten.