Saumaton kontrolloitu tutkimus Chikungunya-rokotteen turvallisuuden ja immunogeenisuuden arvioimiseksi Latinalaisessa Amerikassa ja Aasiassa (IVICHIK001)

Protokollan numero: IVI-CHIK-001

Opintopaikat: Tutkimukseen osallistujat rekisteröidään seuraavilta sivustoilta:

• Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Panama
• Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Kolumbia
• Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Kolumbia
• Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) Kolumbia
• Clinica de la Costa, Kolumbia.
• Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Clinica Clínica San Agustín, Costa Rica.
• Trooppinen lääketiede, Mahidolin yliopisto, Thaimaa

Sivuston päätutkijat:

• Tri Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Ciudad de Panama, Panama
• Tri Alexandra Sierra, Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Cali, Kolumbia
• Tri Luis Angel Villar, Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Kolumbia
• Myriam Tatiana Medina Bernal, MD. Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) Kolumbia
• Tohtori Andrés Angelo Cadena Bonfanti Clinica de la Costa, Kolumbia.
• Tohtori Mario Melgar, MD. Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Tohtori Javier Cespedes, MD Clinica Clínica San Agustín, Costa Rica.
• Professori Punnee Pitisuttithum, trooppinen lääketiede, Mahidol University, Bangkok, Thaimaa

Tutkimushypoteesi

• Tutkimus on suunniteltu vaiheen II/III mukautuvaksi saumattomaksi tutkimukseksi terveillä 12–65-vuotiailla koehenkilöillä, jotta voidaan määrittää 2-annoksen inaktivoidun BBV87 chikungunya -rokotteen immunogeenisyys ja turvallisuusprofiilit kolmessa endeemisessä maassa Aasiassa ja Latinalaisessa Amerikassa ja valita optimaalinen annosvahvuus varmistustutkimusvaihetta varten (eli keskeinen vaihe III immunogeenisuuden päätepisteen perusteella) lisensointia varten. Tämä tutkimussuunnitelma koostuu osista A ja B (eli 20 µg ja 40 µg) tukemaan optimaalisen annoksen valintaa osassa C. Siten tutkimuksessa on 3 osaa.
• Rokoteohjelma on turvallinen ja indusoi neutraloivan vasta-ainevasteen CHIK:lle Intiassa tehdyn vaiheen 1 tutkimuksen perusteella, jossa arvioitiin 10 µg, 20 µg ja 30 µg annosvahvuudet. Intiassa tehdään ylimääräistä turvallisuustutkimusta suuremmalla annoksella (eli 40 µg).

Tavoitteet

Ensisijaiset tavoitteet:

• Arvioida 40 µg:n BBV87:n turvallisuutta ja siedettävyyttä kahdessa annoksessa 0–6 M aikataulussa (sovelletaan osaa A) ja 20 µg:n ja 40 µg:n BBV87:n turvallisuutta ja siedettävyyttä annettuna kahdessa annoksessa 0–28 päivän aikataululla ( sovelletaan osiin B ja C).
• 20 µg:n ja 40 µg:n BBV87:n GMT:n immunogeenisyyden arvioimiseksi 28 päivän PD2:n kohdalla annettuna 0-28 päivän välein (sovelletaan osia B ja C).

Toissijaiset tavoitteet

• Immunogeenisuuden arvioiminen serokonversiona 20 µg ja 40 µg BBV87:lle 28 päivän ja 6 kuukauden PD2:n kohdalla. (Koskee osia B ja C).
• Immunogeenisuuden arvioimiseksi GMT:iden ja serokonversion suhteen 40 ug BBV87:lle 28 päivän kohdalla PD2 annettuna 0-6 M. (soveltuu osaan A).
• Immunogeenisyyden arvioimiseksi GMT:iden ja BBV87:n 20 µg:n ja 40 µg:n 28 päivän PD1:n serokonversion suhteen. (Koskee osia A, B ja C).

Tutkivat tavoitteet

• Kuvaa vahvistettujen Chikungunya-tapausten lukumäärää rokotteen ja lumelääkkeen saajilla kuuden kuukauden seurantajakson PD2 aikana. (Koskee 3 osaa, A, B ja C).
• Tutkia varhaista immuunivastetta D14 PD1:ssä vaiheessa II rokotteen mahdollista käyttöä varten tulevaisuudessa. (Koskee vain osan A 1. komponenttia).

Metodologia: Tämä on mukautuva saumaton vaiheen II/III tutkimus. Tämä tutkimussuunnitelma yhdistää vaiheen II tutkimusvaiheen tavoitteet turvallisuus- ja annosvoimakkuushavaintoihin, ennen kuin siirrytään vaiheeseen III vahvistusvaiheeseen immunogeenisyyden päätepisteen avulla, yhdeksi tutkimusprotokollaksi, joka siirtyy yhdestä vaiheesta seuraaviin vaiheisiin säännöllisten tarkistusten jälkeen. DSMB:n turvallisuus ja Go/No Go-päätökset on määritelty kullekin osalle.

Se on monikeskus, satunnaistettu kliininen tutkimus BBV87-rokotteen immunogeenisuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi Panamassa, Kolumbiassa ja Thaimaassa, ja se suunnitellaan kolmeen osaan, kuten alla mainitaan:

Vaihe II Osa A: Satunnaistettu, tarkkailijasokkoutettu, kontrolloitu turvallisuustutkimus 0-6M aikataululla 40 µg:lla 12-65-vuotiailla koehenkilöillä. Suunnitelmissa on ikäjako (eli 12-17 v ja 18-65 v.). Osa A on tarkoitettu testaamaan 40 µg:n annosvahvuutta 0-6M aikataululla ennen kuin siirrytään laajempaan turvallisuus- ja immunogeenisuustutkimukseen. Osan A näytekoon laskenta perustuu turvallisuuspäätepisteeseen ja satunnaistussuhteeseen 2:1 kahdella hoitoryhmällä (eli ryhmä 1: testirokote, jossa on 40 ug BBV87:ää ja ryhmä 2: lumelääke).

Vaihe II osa B: Anobserver-sokko, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, jossa verrataan kahta annosta, 20 µg ja 40 µg immunogeenisuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi terveillä 12–65-vuotiailla vapaaehtoisilla. Osa B sisältää 3 tutkimushaaraa (20 µg, 40 µg ja lumelääke) 40 µg:n ja 20 µg:n vertailuun 0–28 päivän välein. Satunnaistussuhde on 2:2:1. Päivältä 0 kuukauden kuluttua annoksen 2 jälkeen (8 viikkoa PD1) kerätyt tiedot DSMB tarkistaa viikolla 13 PD1, ja tämä lautakunta tarkistaa turvallisuus- ja immunogeenisyystiedot ja antaa suosituksia go/no go -päätös jatkaa osaan C. DSMB:n "mennä"-päätös mahdollistaa jatkamisen osassa C vahvistetulla optimaalisella annosvahvuudella ja -ohjelmalla (eli 0-28 päivän välein).

Vaihe III Osa C: Vaihe III on tarkoitettu arvioimaan BBV87:n turvallisuutta ja immunogeenisyyttä osasta B valitulla annoksella kahdessa annostusohjelmassa (0-28 päivän välein). Immunogeenisuuden alajoukko on satunnaistettu, tarkkailijasokkoohjattu kohortti ja turvallisuuskohortti on avoin.

Tutkimusrokote annetaan 2 annoksen sarjana: BBV87 annetaan lihakseen päivinä 0 ja 28 päivänä.

Tämä kliininen strategia on suunniteltu saavuttamaan turvanäytteen kokovaatimus (~3 000 rokotteelle altistunutta osallistujaa) WHO:n esikarsinnassa. Tätä tarkoitusta varten osan A ensimmäisessä osassa rekrytoidaan 90 osallistujaa, ja heitä seurataan viikon ajan turvallisuusarviointia varten ensimmäisen annoksen jälkeen. 7. päivän turvallisuusseurantapäivän PD1-tietojen (1. annoksen jälkeen) saatujen turvallisuustietojen DSMB-arviointi suoritetaan.

DSMB:n "mennä"-päätös käynnistää seuraavat: osan A toinen komponentti ja rekrytointi osaan B. Osan A toiseen osaan otetaan lisää osallistujia. Kaikki osallistujat osan A molemmista komponenteista saavat toisen annoksen 6 kuukauden kuluttua ja heitä seurataan 6 kuukauden ajan toisen annoksen jälkeen. Osa A voi sisältää tietoja mahdollisesta hätäkäytöstä kuuden kuukauden välein.

Osassa B DSMB suorittaa turvallisuusanalyysin viikolla 13 perustuen viikolla 8 PD1 saatuihin tietoihin. DSMB:n "mennä"-päätös käynnistää rekrytoinnin osaan C valitulla annosvahvuudella. Osan B osallistujat saavat toisen annoksen päivällä 28 PD1, ja heitä seurataan 6 kuukauden ajan toisen annoksen jälkeen.

Osan C osallistujat saavat toisen annoksen päivällä 28 PD1, ja heitä seurataan 6 kuukauden ajan toisen annoksen jälkeen.

DSMB

- DSMB määrittää Go/No Go-päätöksen siirtyä osasta A kohtaan B ja sitten osaan C käyttämällä kerta-annoksen vahvuutta (eli 20 µg tai 40 µg). Osa B määrittää ensisijaisesti annoksen ja osa C vahvistaa valitun annoksen turvallisuuden ja immunogeenisyysprofiilin 0–28 päivän aikataulussa. Turvallisuustiedot tarkistetaan säännöllisesti DSMB:n peruskirjan mukaisesti. Muodolliset peräkkäiset pysäytyssäännöt asetetaan, ja ne voidaan muodostaa käyttämällä määriteltyä tilastollista menetelmää, kun niistä on keskusteltu DSMB:n kanssa.

Turvallisuusvalvontakomitea (SMC) IVI:n turvallisuusseurantakomitea (SMC) tarkistaa turvallisuustiedot säännöllisesti tutkimuksen aikana.

Tilastolliset menetelmät On olemassa kaksi ensisijaista vertailua, jotka osoittavat BBV87:n 40 µg paremmuus verrattuna BBV87:n 20 µg:aan osassa B ja BBV87:n paremmuuteen verrattuna lumelääkkeeseen osassa C.

Näiden kahden vertailun tilastolliset hypoteesit ovat:

BBV87:n paremmuuden osoittamiseksi 40 µg verrattuna BBV87 20 µg:aan • Neutralointivasta-aineen GMT mitattuna plakin vähentämisneutralointitestillä (PRNT50) 28 päivää toisen BBV87-annoksen jälkeen 40 µg on parempi kuin GMT 28 päivän kuluttua toisesta BBV87-annoksesta 2cc0µgva 2ccination marginaali yksi (1).

BBV87:n paremmuuden osoittamiseksi valittiin optimaalinen annos lumelääkkeeseen verrattuna

• Neutraloivan vasta-aineen GMT mitattuna plakin vähentämisneutralointitestillä (PRNT50) 28 päivää toisen BBV87-annoksen jälkeen, valittu optimaalinen annos on parempi kuin GMT 28 päivää toisen lumelääkkeen annoksen jälkeen käyttämällä kahden (2) paremmuussuhdemarginaalia (2). osassa B ja valitun annoksen vahvistusta osassa C tarkastellaan erikseen. Näihin kahteen vertailuun ei oteta monikertakorjausta. BBV87 40 µg vs. BBV87 20 µg paremmuustesti osassa B suoritetaan merkitsevyystasolla 0,025 käyttämällä yksipuolista testiä (joka vastaa merkitsevää tasoa 0,05 kaksipuolisella testillä). BBV87:n valitun optimaalisen annoksen paremmuustesti plaseboon verrattuna osassa C suoritetaan merkitsevyystasolla 0,025 käyttämällä yksipuolista testiä.

Laboratoriomenetelmät

• Chikungunya-viruksen vastaisten neutraloivien vasta-aineiden pysyvyyden arvioinnin tiitterit kvantifioidaan käyttämällä PRNT50:tä. Chikungunyaa sitova IgG kvantifioidaan ELISA:lla.
• Chikungunya-epäillyt tapaukset: Chikungunya-tapausten vahvistamiseen käytetään CHIKV:ta (RT-PCR) (verinäyte otetaan taudin akuutin vaiheen aikana mahdollisimman pian ja 7 päivän kuluessa kuumeen alkamisesta).

Lisäksi DENV:n ja ZIKV:n qRT-PCR voidaan suorittaa tutkimuspaikalla paikallisen käytännön perusteella näiden etiologioiden sulkemiseksi pois tutkijan harkinnan mukaan. Vaihtoehtoisesti käytetään paikkakohtaista CHKV-kliinistä diagnostiikkaa.

Ilmoittautuvien osallistujien arvioitu määrä: Tutkimukseen otetaan yhteensä 3 210 osallistujaa.

Otoskokojakauma osien ja ikäryhmien mukaan on seuraava:

N (osa A) = 450 osallistujaa (40 µg; 0-6M aikataulu, 300 BBV87-rokotteen kanssa ja 150 lumelääkettä); N (osa B) = 400 osallistujaa (40 µg ja 20 µg; 0–28 päivän aikataulu; 320 BBV87-rokotteen kanssa ja 80 lumelääkkeen kanssa); N (osa C) = 2 360 osallistujaa (valittu annos; 0–28 päivän aikataulu, 2 270 BBV87-rokotteen kanssa ja 90 lumelääkettä)

Ei virallista tehoanalyysiä, jos se on sovellettavissa osan A turvallisuustietoihin, koska turvallisuustietojen yhteenvedossa käytetään kuvaavia tilastoja. Otoskoko 30 lumelääkettä A-osan alkuvaiheessa arvioitujen osallistujien joukossa: Tutkimukseen otetaan yhteensä 3 210 osallistujaa.

Otoskokojakauma osien ja ikäryhmien mukaan on seuraava:

N (osa A) = 450 osallistujaa (40 µg; 0-6M aikataulu, 300 BBV87-rokotteen kanssa ja 150 lumelääkettä); N (osa B) = 400 osallistujaa (40 µg ja 20 µg; 0–28 päivän aikataulu; 320 BBV87-rokotteen kanssa ja 80 lumelääkkeen kanssa); N (osa C) = 2 360 osallistujaa (valittu annos; 0–28 päivän aikataulu, 2 270 BBV87-rokotteen kanssa ja 90 lumelääkettä)

Ei virallista tehoanalyysiä, jos se on sovellettavissa osan A turvallisuustietoihin, koska turvallisuustietojen yhteenvedossa käytetään kuvaavia tilastoja. Otoskoko 30 lumelääkettä osan A alkuvaiheessa aikuisten (18–65-vuotiaiden) keskuudessa antaa 95 %:n varmuuden siitä, että SAE-tapahtumien ilmaantuvuus on <10 %, jos rokotteisiin liittyviä SAE-tapauksia ei havaita tutkimusryhmässä. Lisäotoksen koko 120 plaseboa osan A toisessa vaiheessa aikuisten (18–65-vuotiaat) ja nuorten (12–17-vuotiaat) joukossa antaa 95 %:n varmuuden siitä, että SAE-tapahtumien ilmaantuvuus on <2 %, jos rokotteeseen liittyviä SAE-tapahtumia ei ole. havaittiin tutkimusryhmässä. Suhteella 2:1 BBV87 40 µg ryhmässä ja lumeryhmässä. Osan A kokonaisotoskoko on 450 potilasta (300 osallistujaa BBV87 40 µg ryhmässä ja 150 osallistujaa lumeryhmässä).

Käyttämällä paremmuustestiä kahden GMT:n väliselle suhteelle rinnakkaisryhmien suunnittelusta (suhde 1:1 BBV87:ssä 40 µg vs. 20 µg) osassa B, 320 osallistujan kokonaisotoskoko (160 osallistujaa per BBV87-rokoteryhmä) antaisi > 90 %. teho yksipuolisella merkitsevyystasolla 2,5 % keskimääräisen nopeuden havaitsemiseksi (GMT 40 µg - GMT 20 µg) on ​​suurempi kuin yksi (1). Immuunivasteen variaatiokertoimen oletetaan olevan 3,0. BBV87 40 µg (tai 20 µg) ryhmän ja lumeryhmän välisessä suhteessa 2:1 240 osallistujan otoskoko [160 osallistujaa BBV87 40 µg (tai 20 µg) ryhmässä ja 80 osallistujaa lumeryhmässä] antaisi > 80 % tehon yksipuolinen merkitsevyystaso 2,5 % paremmuuden havaitsemiseksi marginaalin keskiarvosuhteella kaksi (2). Osan B kokonaisotoskoko on 400 osallistujaa suhteessa 2:2:1 (160 osallistujaa BBV87 40 µg ryhmässä, 160 osallistujaa BBV87 20 µg ryhmässä ja 80 osallistujaa vertailuryhmässä).

Keskeisessä immunogeenisyyden alakohortissa osassa C yhteensä 360 osallistujaa suhteessa 3:1 (270 BBV87-rokotettua ja 90 lumelääkettä) antaisi yli 90 % tehon 2,5 %:n yksipuolisella merkitsevyystasolla paremmuuden havaitsemiseksi. marginaalin keskiarvo on kaksi (2). Immuunivasteen variaatiokertoimen oletetaan olevan 3,0. Otoskokolaskelmissa oletetaan 10 %:n pudotusprosenttia.

Turvallisuuskohortissa yhteensä 2 000 osallistujaa saa BBV87-rokotteen saadakseen turvallisuustiedot optimaalisesta valitusta annoksesta.

Osan C kokonaisotoskoko on 2 360 potilasta: immunogeenisyyden alakohortti, jossa on 360 osallistujaa (270 BBV87:n valitussa annosryhmässä ja 90 lumeryhmässä) ja turvallisuuskohortti, jossa 2 000 osallistujaa sai BBV87:n valitun annoksen.