Naadloos gecontroleerd onderzoek om de veiligheid en immunogeniciteit van het chikungunya-vaccin in Latijns-Amerika en Azië te evalueren (IVICHIK001)

Protocolnummer: IVI-CHIK-001

Studielocaties: Studiedeelnemers worden ingeschreven vanaf de volgende sites:

• Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Panama
• Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Colombia
• Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Colombia
• Centro de Atención en Investigación Médica SAS (CAIMED) Colombia
• Clinica de la Costa, Colombia.
• Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Clinica Clínica San Agustín, Costa Rica.
• Tropische geneeskunde, Mahidol University, Thailand

Hoofdonderzoekers van de site:

• Dr. Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Ciudad de Panama, Panama
• Dr. Alexandra Sierra, MD Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Cali, Colombia
• Dr Luis Angel Villar, MD Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Colombia
• Myriam Tatiana Medina Bernal, MD. Centro de Atención en Investigación Médica SAS (CAIMED) Colombia
• Dr Andrés Angelo Cadena Bonfanti Clinica de la Costa, Colombia.
• Dr.Mario Melgar,MD. Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Dr. Javier Cespedes, MD Clinica Clínica San Agustín, Costa Rica.
• Prof Punnee Pitisuttithum, MD Tropische geneeskunde, Mahidol University, Bangkok, Thailand

Studie Hypothese

• De studie is opgezet als een fase II/III adaptieve naadloze studie bij gezonde proefpersonen in de leeftijd van 12 tot 65 jaar om de immunogeniciteit en veiligheidsprofielen vast te stellen van een schema met 2 doses geïnactiveerd BBV87 chikungunya-vaccin in 3 endemische landen in Azië en Latijns-Amerika en om de optimale dosissterkte voor bevestigende onderzoeksfase (d.w.z. centrale fase III op basis van immunogeniciteitseindpunt), voor licentiestatus. Dit onderzoeksontwerp bestaat uit delen A en B (d.w.z. 20 µg en 40 µg) ter ondersteuning van de selectie van de optimale dosis in deel C. Er zullen dus 3 delen in het onderzoek zijn.
• Het vaccinregime is veilig en wekt een neutraliserende antilichaamrespons op CHIK op, gebaseerd op de fase 1-studie uitgevoerd in India waarbij dosissterktes van 10 µg, 20 µg en 30 µg werden beoordeeld. In India wordt een aanvullend veiligheidsonderzoek uitgevoerd met een hogere dosissterkte (d.w.z. 40 µg).

Doelstellingen

Primaire doelen :

• Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van de 40 µg BBV87 toegediend in 2 doses volgens een schema van 0-6 M (van toepassing op deel A) en ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van de 20 µg en 40 µg BBV87 toegediend in 2 doses volgens een schema van 0-28 dagen ( van toepassing op de onderdelen B en C).
• Om de immunogeniciteit te evalueren in termen van GMT's van de 20 µg en 40 µg BBV87 op 28 dagen PD2 toegediend met een interval van 0-28 dagen (van toepassing op delen B en C).

Secundaire doelstellingen

• Om de immunogeniciteit te evalueren in termen van seroconversie van de 20 µg en 40 µg BBV87 na 28 dagen en 6 maanden PD2. (Van toepassing op deel B en C).
• Om de immunogeniciteit te evalueren in termen van GMT's en seroconversie van de 40 µg BBV87 op 28 dagen PD2 toegediend met 0-6 M. (Van toepassing op deel A).
• Om de immunogeniciteit te evalueren in termen van GMT's en seroconversie van de 20 µg en 40 µg BBV87 28 dagen PD1. (Van toepassing op delen A, B en C).

Verkennende doelstellingen

• Om het aantal bevestigde Chikungunya-gevallen te beschrijven bij ontvangers van vaccins en placebo's tijdens de follow-upperiode van 6 maanden PD2. (Van toepassing op 3 delen, A, B en C).
• Om de vroege immuunrespons op D14 PD1 in fase II te onderzoeken voor mogelijk uitbraakgebruik van het vaccin in de toekomst. (Alleen van toepassing op deel A 1e component).

Methodologie: Dit is een adaptief naadloos fase II/III-onderzoek. Deze onderzoeksopzet combineert de doelstellingen van de onderzoeksfase van fase II met het vinden van veiligheid en dosissterkte, alvorens over te gaan naar fase III als bevestigende fase met behulp van het immunogeniciteitseindpunt, in een enkel studieprotocol dat van de ene fase naar de volgende fasen gaat na de regelmatige beoordelingen van veiligheid door DSMB met Go/No Go-beslissingen gedefinieerd voor elk onderdeel.

Het wordt een multicentrische, gerandomiseerde klinische studie om de immunogeniciteit en veiligheid van het BBV87-vaccin in Panama, Colombia en Thailand te evalueren en zal in drie delen worden gepland, zoals hieronder vermeld:

Fase II, deel A: een door een waarnemer geblindeerd, gerandomiseerd gecontroleerd veiligheidsonderzoek met een schema van 0-6 miljoen met 40 µg bij proefpersonen van 12-65 jaar oud. Leeftijdstratificatie (d.w.z. 12-17 jaar en 18-65 jaar) is gepland. Deel A is gericht op het testen van een dosissterkte van 40 µg met een schema van 0-6M voordat wordt overgegaan tot een grotere veiligheids- en immunogeniciteitsstudie. De berekening van de steekproefomvang van Deel A is gebaseerd op het veiligheidseindpunt en de randomisatieverhouding 2:1 met 2 behandelingsgroepen (d.w.z. Groep 1: testvaccin met 40 µg BBV87 en Groep 2: placebo).

Fase II Deel B: een waarnemersblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie waarin twee doses, 20 µg en 40 µg, werden vergeleken om de immunogeniciteit en veiligheid te beoordelen bij gezonde vrijwilligers in de leeftijd van 12-65 jaar. Deel B omvat 3 onderzoeksarmen (20 µg, 40 µg en placebo) om 40 µg te vergelijken met 20 µg met een tussenpoos van 0-28 dagen. De randomisatieverhouding zal 2:2:1 zijn. De gegevens verzameld van D0 één maand na dosis 2 (8 weken PD1), zullen worden beoordeeld door de DSMB in week 13 PD1, en deze raad zal veiligheids- en immunogeniciteitsgegevens beoordelen en aanbevelingen doen voor go/no go-beslissing om door te gaan naar deel C. De "go"-beslissing van DSMB maakt het mogelijk om door te gaan met deel C met de bevestigde optimale dosissterkte en regime (d.w.z. 0-28 dagen uit elkaar).

Fase III Deel C: Fase III is bedoeld om de veiligheid en immunogeniciteit van BBV87 te evalueren bij de geselecteerde dosis uit deel B, in een schema met twee doses (0-28 dagen uit elkaar). De subgroep Immunogeniciteit zal een gerandomiseerde, door een waarnemer blind gecontroleerde cohort zijn en de veiligheidscohort zal open label zijn.

Het onderzoeksvaccin wordt toegediend in series van 2 doses: BBV87 wordt intramusculair toegediend op dag 0 en dag 28.

Deze klinische strategie is ontworpen om te voldoen aan de vereisten voor de grootte van de veiligheidssteekproef (~3000 deelnemers die aan het vaccin zijn blootgesteld) voor prekwalificatie door de WHO. Voor dit doel zullen in het eerste onderdeel van deel A 90 deelnemers worden geworven en gedurende 1 week worden gevolgd voor veiligheidsbeoordeling na de eerste dosis. Nadat de veiligheidsfollow-up PD1-gegevens (post-dosis 1) op de 7e dag zijn verkregen, zal er een DSMB-beoordeling van de veiligheidsgegevens plaatsvinden.

De "go"-beslissing van DSMB leidt tot het volgende: tweede onderdeel van deel A en werving voor deel B. In het tweede onderdeel van deel A worden extra deelnemers ingeschreven. Alle deelnemers van beide componenten van deel A krijgen de tweede dosis na 6 maanden en worden gedurende 6 maanden na de tweede dosis gevolgd. Deel A bevat mogelijk gegevens voor een mogelijk regime voor gebruik in noodgevallen met een interval van 6 maanden.

In deel B wordt in week 13 een veiligheidsanalyse uitgevoerd door DSMB op basis van gegevens verkregen in week 8 PD1. De "go"-beslissing van DSMB zal de rekrutering voor deel C met de geselecteerde dosissterkte activeren. Deelnemers uit deel B krijgen de tweede dosis op D28 PD1 en worden na de tweede dosis gedurende 6 maanden gevolgd.

Deelnemers uit deel C krijgen de tweede dosis op D28 PD1 en worden gedurende 6 maanden na de tweede dosis gevolgd.

DSMB

-Go/No Go-beslissing zal door DSMB worden bepaald om van deel A naar B en vervolgens naar C te gaan met behulp van de enkele dosissterkte (d.w.z. 20 µg of 40 µg). Deel B zal voornamelijk de dosis bepalen en deel C zal dienen om het veiligheids- en immunogeniciteitsprofiel van de geselecteerde dosis in het schema van 0-28 dagen te bevestigen. Veiligheidsgegevens zullen regelmatig worden beoordeeld, zoals gedefinieerd in het DSMB-charter. Formele sequentiële stopregels zullen worden opgesteld en kunnen worden gevormd met behulp van een gedefinieerde statistische methode nadat deze met DSMB is besproken.

Veiligheidsmonitoringscommissie (SMC) De veiligheidsmonitoringscommissie (SMC) van IVI zal tijdens de uitvoering van het onderzoek regelmatig de veiligheidsgegevens beoordelen.

Statistische methoden Er zijn twee primaire vergelijkingen die de superioriteit aantonen van BBV87 40 µg vergeleken met BBV87 20 µg in Deel B en de superioriteit van BBV87 geselecteerde optimale dosis vergeleken met placebo in Deel C.

De statistische hypothesen voor deze twee vergelijkingen zijn:

Om de superioriteit van BBV87 40 µg in vergelijking met BBV87 20 µg aan te tonen • GMT van neutralisatie-antilichaam gemeten door middel van plaquereductie-neutralisatietest (PRNT50) 28 dagen na de tweede dosis BBV87 40 µg is superieur aan GMT 28 dagen na de tweede dosis BBV87 20 µg vaccinatie met behulp van de superioriteitsratio marge van één (1).

Om de superioriteit van BBV87 aan te tonen, werd de optimale dosis gekozen in vergelijking met placebo

• GMT van neutralisatie-antilichaam gemeten door plaquereductie-neutralisatietest (PRNT50) 28 dagen na de tweede dosis BBV87 geselecteerde optimale dosis is superieur aan GMT 28 dagen na de tweede dosis placebo met behulp van een superioriteitsratio-marge van twee (2) De optimale dosisselectie in Deel B en bevestiging van de geselecteerde dosis in Deel C worden afzonderlijk beschouwd. Er wordt geen multipliciteitsaanpassing toegepast ten opzichte van deze twee vergelijkingen. De superioriteitstest van BBV87 40 µg vs. BBV87 20 µg in Deel B zal worden uitgevoerd op een significantieniveau van 0,025 met een eenzijdige test (wat overeenkomt met een significantieniveau van 0,05 met een tweezijdige test). De superioriteitstest van BBV87 geselecteerde optimale dosis vs. placebo in Deel C zal worden uitgevoerd op het significantieniveau van 0,025 met behulp van een eenzijdige test.

Laboratoriummethoden

• Titers van de persistentiebeoordeling van neutraliserende antilichamen tegen Chikungunya-virus zullen worden gekwantificeerd met behulp van de PRNT50. Chikungunya-bindend IgG zal worden gekwantificeerd met ELISA.
• Voor Chikungunya-verdachte gevallen: CHIKV (RT-PCR) zal worden gebruikt om Chikungunya-gevallen te bevestigen (bloedmonster zal zo snel mogelijk worden genomen tijdens de acute fase van de ziekte en binnen 7 dagen na het begin van koorts).

Bovendien kan qRT-PCR voor DENV en ZIKV worden uitgevoerd per onderzoekslocatie op basis van de lokale praktijk om deze etiologieën uit te sluiten volgens het oordeel van de onderzoeker. Als alternatief zal een plaatsspecifiek CHKV klinisch diagnostisch algoritme worden toegepast.

Geschat aantal deelnemers dat zich zal inschrijven: in totaal zullen 3.210 deelnemers deelnemen aan het onderzoek.

De verdeling van de steekproefomvang per onderdeel en leeftijdstrata is als volgt:

N (Deel A)= 450 deelnemers (40 µg; 0-6M schema, 300 met BBV87-vaccin en 150 met placebo); N (Deel B)= 400 deelnemers (40 µg en 20 µg; schema van 0-28 dagen; 320 met BBV87-vaccin en 80 met placebo); N (Deel C)=2.360 deelnemers (geselecteerde dosis; schema van 0-28 dagen, 2.270 met BBV87-vaccin en 90 met placebo)

Geen formele poweranalyse indien van toepassing op de veiligheidsgegevens in deel A, aangezien beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om de veiligheidsgegevens samen te vatten. Een steekproefomvang van 30 in placebo van de beginfase van deel A onder het geschatte aantal deelnemers om in te schrijven: in totaal zullen 3.210 deelnemers aan het onderzoek deelnemen.

De verdeling van de steekproefomvang per onderdeel en leeftijdstrata is als volgt:

N (Deel A)= 450 deelnemers (40 µg; 0-6M schema, 300 met BBV87-vaccin en 150 met placebo); N (Deel B)= 400 deelnemers (40 µg en 20 µg; schema van 0-28 dagen; 320 met BBV87-vaccin en 80 met placebo); N (Deel C)=2.360 deelnemers (geselecteerde dosis; schema van 0-28 dagen, 2.270 met BBV87-vaccin en 90 met placebo)

Geen formele poweranalyse indien van toepassing op de veiligheidsgegevens in deel A, aangezien beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om de veiligheidsgegevens samen te vatten. Een steekproef van 30 in placebo van de beginfase van deel A onder volwassenen (18 tot 65 jaar) geeft 95% zekerheid dat de incidentie van SAE's <10% is als er geen vaccingerelateerde SAE's worden waargenomen in een onderzoeksgroep. Verdere steekproefomvang van 120 in placebo van de tweede fase van Deel A onder volwassenen (18 tot 65 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) zal 95% zekerheid geven dat de incidentie van SAE's <2% is als er geen vaccingerelateerde SAE's zijn waargenomen in een studiegroep. Met een verhouding van 2:1 in de BBV87 40 µg-groep en in de placebogroep. De totale steekproefomvang van deel A is 450 deelnemers (300 deelnemers in de BBV87 40 µg-groep en 150 deelnemers in de placebogroep).

Met behulp van een superioriteitstest voor de verhouding tussen twee GMT's van het ontwerp met parallelle groepen (1:1-verhouding in BBV87 40 µg vs. 20 µg) in deel B, zou een totale steekproefomvang van 320 deelnemers (160 deelnemers per BBV87-vaccingroep) >90% opleveren vermogen bij een eenzijdig significantieniveau van 2,5% om een ​​gemiddelde verhouding te detecteren (GMT 40 µg tot GMT 20 µg) is groter dan één (1). De variatiecoëfficiënt van de immuunrespons wordt verondersteld 3,0 te zijn. In de verhouding 2:1 tussen de BBV87 40 µg (of 20 µg) groep en de placebogroep, zou een steekproef van 240 deelnemers [160 deelnemers in de BBV87 40 µg (of 20 µg) groep en 80 deelnemers in de placebogroep] >80% vermogen opleveren bij een eenzijdig significantieniveau van 2,5% om superioriteit te detecteren met een gemiddelde margeverhouding van twee (2). De totale steekproefomvang van deel B is 400 deelnemers in een verhouding van 2:2:1 (160 deelnemers in de BBV87 40 µg-groep, 160 deelnemers in de BBV87 20 µg-groep en 80 deelnemers in de vergelijkingsgroep).

In het cruciale immunogeniciteitssubcohort in Deel C zouden in totaal 360 deelnemers in een verhouding van 3:1 (270 BBV87-gevaccineerden en 90 placebo-ontvangers) >90% power leveren bij een eenzijdig significantieniveau van 2,5% om superioriteit te detecteren met marge gemiddelde ratio van twee (2). De variatiecoëfficiënt van de immuunrespons wordt verondersteld 3,0 te zijn. Bij de berekeningen van de steekproefomvang wordt uitgegaan van een uitvalpercentage van 10%.

In het veiligheidscohort zullen in totaal 2.000 deelnemers het BBV87-vaccin krijgen om over veiligheidsgegevens van de optimale geselecteerde dosis te beschikken.

De totale steekproefomvang van Deel C is 2.360 deelnemers: het immunogeniciteitssubcohort met 360 deelnemers (270 in de BBV87-geselecteerde dosisgroep en 90 in de placebogroep) en het veiligheidscohort met 2.000 deelnemers die de BBV87-geselecteerde dosis kregen.