Ensaio controlado contínuo para avaliar a segurança e a imunogenicidade da vacina contra chikungunya na América Latina e na Ásia (IVICHIK001)

Número do protocolo: IVI-CHIK-001

Locais de estudo: os participantes do estudo serão inscritos nos seguintes locais:

• Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Panamá
• Centro de Estudos em Infectologia Pediátrica (CEIP), Colômbia
• Centro de Atenção e Diagnóstico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Colômbia
• Centro de Atenção e Investigação Médica S.A.S.(CAIMED) Colômbia
• Clinica de la Costa, Colômbia.
• Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Clinica Clínica San Agustín, Costa Rica.
• Medicina Tropical, Mahidol University, Tailândia

Investigadores principais do local:

• Dr Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN,Ciudad de Panama, Panama
• Dra Alexandra Sierra, MD Centro de Estudos em Infectologia Pediátrica (CEIP), Cali, Colômbia
• Dr. Luis Angel Villar, MD Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Colômbia
• Myriam Tatiana Medina Bernal, MD. Centro de Atenção e Investigação Médica S.A.S.(CAIMED) Colômbia
• Dr Andrés Angelo Cadena Bonfanti Clinica de la Costa, Colômbia.
• Dr. Mário Melgar, MD. Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Dr Javier Cespedes, MD Clinica Clínica San Agustín, Costa Rica.
• Prof Punnee Pitisuttithum, MD Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Tailândia

hipótese de estudo

• O estudo foi concebido como um estudo Adaptativo Contínuo de Fase II/III em indivíduos saudáveis ​​com idade entre 12 e 65 anos para estabelecer imunogenicidade e perfis de segurança do regime de 2 doses de vacina inativada contra chikungunya BBV87 em 3 países endêmicos na Ásia e América Latina e para selecionar o força de dose ideal para fase de estudo confirmatório (ou seja, fase III fundamental com base no ponto final de imunogenicidade), para licenciamento. Este projeto de estudo é composto pelas partes A e B (ou seja, 20µg e 40µg) para apoiar a seleção da dose ideal na parte C. Assim, haverá 3 partes no estudo.
• O esquema vacinal é seguro e induz resposta de anticorpo neutralizante ao CHIK com base no estudo de fase 1 conduzido na Índia avaliando as dosagens de 10µg, 20µg e 30µg. Um estudo de segurança adicional está sendo conduzido na Índia com uma dosagem mais alta (ou seja, 40µg).

Objetivos

Objetivos primários :

• Avaliar a segurança e tolerabilidade de 40µg de BBV87 administrado em 2 doses no esquema de 0-6 M (aplicável à parte A) e avaliar a segurança e tolerabilidade de 20µg e 40µg de BBV87 administrado em 2 doses no esquema de 0-28 dias ( aplicável às partes B e C).
• Avaliar a imunogenicidade em termos de GMTs de 20µg e 40µg de BBV87 em 28 dias PD2 administrado em intervalo de 0-28 dias (aplicável às partes B e C).

Objetivos Secundários

• Avaliar a imunogenicidade em termos de soroconversão do BBV87 20µg e 40µg aos 28 dias e 6 meses PD2. (Aplicável às partes B e C).
• Avaliar a imunogenicidade em termos de GMTs e soroconversão de 40 µg de BBV87 aos 28 dias de PD2 administrado a 0-6 M. (Aplicável à parte A).
• Avaliar a imunogenicidade em termos de GMTs e soroconversão de 20µg e 40µg de BBV87 28 dias PD1. (Aplicável às partes A, B e C).

Objetivos exploratórios

• Descrever o número de casos confirmados de Chikungunya em receptores de vacina e placebo durante o período de acompanhamento de 6 meses PD2. (Aplicável a 3 partes, A, B e C).
• Explorar a resposta imune precoce em D14 PD1 na fase II para uso potencial da vacina em surtos no futuro. (Aplicável apenas ao 1º componente da peça A).

Metodologia: Este é um estudo adaptativo contínuo de fase II/III. Este desenho de estudo combina os objetivos do estágio investigativo da fase II com a descoberta de segurança e força da dose, antes de passar para a fase III como estágio confirmatório usando o endpoint de imunogenicidade, em um único protocolo de estudo passando de um estágio para os estágios subsequentes após as revisões regulares de segurança por DSMB com decisões Go/No Go definidas para cada parte.

Será um ensaio clínico randomizado multicêntrico para avaliar a imunogenicidade e segurança da vacina BBV87 no Panamá, Colômbia e Tailândia e será planejado em três partes conforme mencionado abaixo:

Fase II Parte A: Um estudo de segurança randomizado, controlado, com observação cega, de esquema 0-6M com 40µg em indivíduos de 12-65 anos de idade. A estratificação etária (ou seja, 12-17 anos e 18-65 anos) está planejada. A Parte A visa testar a força da dose de 40 µg no cronograma 0-6M antes de passar para um estudo maior de segurança e imunogenicidade. O cálculo do tamanho da amostra da Parte A é baseado no endpoint de segurança e na razão de randomização 2:1 com 2 grupos de tratamento (ou seja, Grupo 1: vacina de teste com 40 µg de BBV87 e Grupo 2: placebo).

Fase II Parte B: Um estudo cego randomizado, controlado comparando duas doses, 20µg e 40µg para avaliar a imunogenicidade e segurança em voluntários saudáveis ​​com idades entre 12-65 anos. A Parte B incluirá 3 braços de estudo (20µg, 40µg e placebo) para comparar 40µg versus 20µg com intervalo de 0-28 dias. A taxa de randomização será de 2:2:1. Os dados coletados de D0 a um mês após a dose 2 (8 semanas PD1) serão revisados ​​pelo DSMB na semana 13 PD1, e este conselho revisará os dados de segurança e imunogenicidade e fornecerá recomendações para decisão ir/não ir para prosseguir para a Parte C. A decisão "ir" do DSMB permitirá prosseguir com a parte C com a dosagem e regime ideais confirmados (ou seja, 0-28 dias de intervalo).

Fase III Parte C: A Fase III destina-se a avaliar a segurança e a imunogenicidade do BBV87 na dose selecionada da parte B, em regime de duas doses (0-28 dias de intervalo). O subconjunto de imunogenicidade será randomizado, coorte controlada por observador cego e a coorte de segurança será aberta.

A vacina experimental é administrada como uma série de 2 doses: BBV87 será administrado por via intramuscular nos dias 0 e 28 dias.

Esta estratégia clínica é projetada para atingir o requisito de tamanho de amostra de segurança (~ 3.000 participantes expostos à vacina) para a pré-qualificação da OMS. Para o efeito, na primeira componente da Parte A, serão recrutados 90 participantes e acompanhados durante 1 semana para avaliação da segurança após a primeira dose. Após os dados PD1 (pós-dose 1) de acompanhamento de segurança do 7º dia obtidos, haverá uma revisão DSMB dos dados de segurança.

A decisão "ir" do DSMB acionará o seguinte: segundo componente da Parte A e recrutamento para a parte B. No segundo componente da parte A, participantes adicionais serão inscritos. Todos os participantes de ambos os componentes da parte A receberão a segunda dose aos 6 meses e serão acompanhados por 6 meses após a segunda dose. A Parte A pode fornecer dados para um possível regime de uso de emergência com intervalo de 6 meses.

Na parte B, uma análise de segurança será realizada pelo DSMB na Semana 13 com base nos dados obtidos na Semana 8 PD1. A decisão "ir" do DSMB acionará o recrutamento para a parte C com a dosagem selecionada. Os participantes da parte B receberão a segunda dose em D28 PD1 e serão acompanhados por 6 meses após a segunda dose.

Os participantes da parte C receberão a segunda dose em D28 PD1 e serão acompanhados por 6 meses após a segunda dose.

DSMB

A decisão -Go/No Go será determinada pelo DSMB para mover da parte A para B e depois para C usando a dosagem de dose única (isto é, 20µg ou 40µg). A parte B determinará principalmente a dose e a parte C servirá para confirmar o perfil de segurança e imunogenicidade da dose selecionada no cronograma de 0 a 28 dias. Os dados de segurança serão revisados ​​regularmente, conforme definido pelo estatuto do DSMB. Regras formais de parada sequencial serão configuradas e poderão ser formadas usando um método estatístico definido, uma vez discutido com o DSMB.

Comitê de monitoramento de segurança (SMC) O comitê de monitoramento de segurança (SMC) do IVI revisará os dados de segurança regularmente durante a condução do estudo.

Métodos estatísticos Existem duas comparações primárias para demonstrar a superioridade do BBV87 40µg em comparação com o BBV87 20µg na Parte B e a superioridade da dose ideal selecionada de BBV87 em comparação com o placebo na Parte C.

As hipóteses estatísticas para essas duas comparações são:

Para demonstrar a superioridade de BBV87 40µg em comparação com BBV87 20µg • GMT de anticorpo de neutralização medido pelo teste de neutralização por redução de placa (PRNT50) 28 dias após a segunda dose de BBV87 40µg é superior a GMT 28 dias após a segunda dose de BBV87 20µg vacinação usando razão de superioridade margem de um (1).

Para demonstrar a superioridade da dose ideal selecionada de BBV87 em comparação com o placebo

• O GMT do anticorpo de neutralização medido pelo teste de neutralização por redução de placa (PRNT50) 28 dias após a segunda dose de BBV87 a dose ideal selecionada é superior ao GMT 28 dias após a segunda dose de placebo usando margem de razão de superioridade de dois (2) A seleção da dose ideal na Parte B e a confirmação da dose selecionada na Parte C são consideradas separadamente. Nenhum ajuste de multiplicidade é feito em relação a essas duas comparações. O teste de superioridade de BBV87 40µg vs. BBV87 20µg na Parte B será realizado em um nível de significância de 0,025 usando um teste unilateral (que é equivalente ao nível significativo de 0,05 usando um teste bilateral). O teste de superioridade da dose ideal selecionada de BBV87 versus placebo na Parte C será realizado no nível de significância de 0,025 usando um teste unilateral.

Métodos de Laboratório

• Os títulos de avaliação da persistência de anticorpos neutralizantes contra o vírus Chikungunya serão quantificados por meio do PRNT50. A IgG de ligação à Chikungunya será quantificada por ELISA.
• Para casos suspeitos de Chikungunya: CHIKV (RT-PCR) será usado para confirmar casos de Chikungunya (amostra de sangue será coletada durante a fase aguda da doença o mais rápido possível e dentro de 7 dias após o início da febre).

Além disso, qRT-PCR para DENV e ZIKV pode ser realizado pelo local do estudo com base na prática local para descartar essas etiologias de acordo com o julgamento do investigador. Alternativamente, o algoritmo de diagnóstico clínico de CHKV específico do local será aplicado.

Número estimado de participantes para inscrição: Um total de 3.210 participantes será inscrito no estudo.

A distribuição dos tamanhos das amostras por partes e estratos de idade é a seguinte:

N (Parte A)= 450 participantes (40µg; esquema 0-6M, 300 com vacina BBV87 e 150 com placebo); N (Parte B)= 400 participantes (40µg e 20µg; esquema de 0-28 dias; 320 com vacina BBV87 e 80 com placebo); N (Parte C)=2.360 participantes (Dose selecionada; esquema de 0-28 dias, 2.270 com vacina BBV87 e 90 com placebo)

Nenhuma análise de poder formal se aplicável aos dados de segurança na Parte A, pois estatísticas descritivas serão usadas para resumir os dados de segurança. Um tamanho de amostra de 30 em placebo da fase inicial da Parte A entre Número estimado de participantes a serem incluídos: Um total de 3.210 participantes será incluído no estudo.

A distribuição dos tamanhos das amostras por partes e estratos de idade é a seguinte:

N (Parte A)= 450 participantes (40µg; esquema 0-6M, 300 com vacina BBV87 e 150 com placebo); N (Parte B)= 400 participantes (40µg e 20µg; esquema de 0-28 dias; 320 com vacina BBV87 e 80 com placebo); N (Parte C)=2.360 participantes (Dose selecionada; esquema de 0-28 dias, 2.270 com vacina BBV87 e 90 com placebo)

Nenhuma análise de poder formal se aplicável aos dados de segurança na Parte A, pois estatísticas descritivas serão usadas para resumir os dados de segurança. Um tamanho de amostra de 30 em placebo da fase inicial da Parte A entre adultos (18 a 65 anos) fornecerá 95% de confiança de que a incidência de SAEs é <10% se nenhum SAE relacionado à vacina for observado em um grupo de estudo. Um tamanho de amostra adicional de 120 em placebo da segunda fase da Parte A entre adultos (18 a 65 anos) e adolescentes (12 a 17 anos) fornecerá 95% de confiança de que a incidência de SAEs é <2% se nenhum SAE relacionado à vacina for observada em um grupo de estudos. Com proporção de 2:1 no grupo BBV87 40µg e no grupo placebo. O tamanho total da amostra da Parte A é de 450 participantes (300 participantes no grupo BBV87 40µg e 150 participantes no grupo placebo).

Usando o teste de superioridade para a proporção entre dois GMTs de design de grupo paralelo (proporção de 1:1 em BBV87 40µg vs. 20µg) na Parte B, um tamanho total de amostra de 320 participantes (160 participantes por grupo de vacina BBV87) forneceria > 90% o poder a um nível de significância unilateral de 2,5% para detectar um rato médio (GMT 40µg a GMT 20µg) é maior que um (1). O coeficiente de variação da resposta imune é assumido como 3,0. Na proporção 2:1 entre o grupo BBV87 40µg (ou 20µg) e o grupo placebo, um tamanho de amostra de 240 participantes [160 participantes no grupo BBV87 40µg (ou 20µg) e 80 participantes no grupo placebo] forneceria > 80% de poder em um nível de significância unilateral de 2,5% para detectar superioridade com relação média de margem de dois (2). O tamanho total da amostra da Parte B é de 400 participantes em uma proporção de 2:2:1 (160 participantes no grupo BBV87 40µg, 160 participantes no grupo BBV87 20µg e 80 participantes no grupo de comparação).

Na subcoorte de imunogenicidade principal na Parte C, um total de 360 ​​participantes em uma proporção de 3:1 (270 vacinados com BBV87 e 90 receptores de placebo) forneceria > 90% de poder em um nível de significância unilateral de 2,5% para detectar superioridade com margem média de dois (2). O coeficiente de variação da resposta imune é assumido como 3,0. Nos cálculos do tamanho da amostra, uma taxa de abandono de 10% é assumida.

Na coorte de segurança, um total de 2.000 participantes receberá a vacina BBV87 para obter dados de segurança da dose ideal selecionada.

O tamanho total da amostra da Parte C é de 2.360 participantes: a subcoorte de imunogenicidade com 360 participantes (270 no grupo de dose selecionado de BBV87 e 90 no grupo de placebo) e a coorte de segurança com 2.000 participantes recebendo a dose selecionada de BBV87.