Bezproblémová kontrolovaná zkouška k vyhodnocení bezpečnosti a imunogenicity vakcíny Chikungunya v Latinské Americe a Asii (IVICHIK001)

Číslo protokolu: IVI-CHIK-001

Studijní místa: Účastníci studie budou zapsáni z následujících míst:

• Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Panama
• Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Kolumbie
• Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Kolumbie
• Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S. (CAIMED) Kolumbie
• Clinica de la Costa, Kolumbie.
• Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Clinica Clínica San Agustín,Kostarika.
• Tropická medicína, Mahidol University, Thajsko

Hlavní řešitelé webu:

• Dr Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Ciudad de Panama, Panama
• Dr Alexandra Sierra, MD Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Cali, Kolumbie
• Dr Luis Angel Villar, MD Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Kolumbie
• Myriam Tatiana Medina Bernal, MUDr. Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S. (CAIMED) Kolumbie
• Dr Andrés Angelo Cadena Bonfanti Clinica de la Costa, Kolumbie.
• Dr Mario Melgar, MD. Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Dr Javier Cespedes, MD Clinica Clínica San Agustín, Kostarika.
• Prof Punnee Pitisuttithum, MD Tropická medicína, Mahidol University, Bangkok, Thajsko

Studie hypotézy

• Studie je navržena jako adaptivní bezproblémová studie fáze II/III u zdravých jedinců ve věku 12 až 65 let s cílem stanovit profily imunogenicity a bezpečnosti 2dávkového režimu inaktivované vakcíny BBV87 chikungunya ve 3 endemických zemích v Asii a Latinské Americe a vybrat optimální sílu dávky pro fázi konfirmační studie (tj. klíčovou fázi III na základě koncového bodu imunogenicity), pro udělení licence. Tento návrh studie se skládá z částí A a B (tj. 20 ug a 40 ug) pro podporu výběru optimální dávky v části C. Studie tedy bude mít 3 části.
• Vakcinační režim je bezpečný a indukuje neutralizační protilátkovou odpověď na CHIK na základě studie fáze 1 provedené v Indii hodnotící síly dávek 10 µg, 20 µg a 30 µg. V Indii se provádí další bezpečnostní studie s vyšší silou dávky (tj. 40 µg).

Cíle

Primární cíle:

• Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost 40 µg BBV87 podávaného ve 2 dávkách v režimu 0-6 M (platí pro část A) a vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost 20 µg a 40 µg BBV87 podávaných ve 2 dávkách v režimu 0-28 dnů ( platí pro části B a C).
• K vyhodnocení imunogenicity meziproduktů GMT 20 ug a 40 ug BBV87 po 28 dnech PD2 podávaných v intervalu 0-28 dní (použitelné pro části B a C).

Sekundární cíle

• Vyhodnotit imunogenicitu ve smyslu sérokonverze 20 ug a 40 ug BBV87 po 28 dnech a 6 měsících PD2. (Platí pro části B a C).
• Pro vyhodnocení imunogenicity z hlediska GMT a sérokonverze 40 ug BBV87 po 28 dnech PD2 podávaného v 0-6 M. (Platí pro část A).
• Vyhodnotit imunogenicitu ve smyslu GMT a sérokonverzi 20 ug a 40 ug BBV87 28 dní PD1. (Platí pro části A, B a C).

Průzkumné cíle

• Popsat počet potvrzených případů Chikungunya u příjemců vakcíny a placeba během 6měsíčního období sledování PD2. (Platí pro 3 části, A, B a C).
• Prozkoumat časnou imunitní odpověď v D14 PD1 ve fázi II pro potenciální použití vakcíny v budoucnu. (Platí pouze pro část A 1. komponenta).

Metodologie: Jedná se o adaptivní bezproblémovou studii fáze II/III. Tento design studie kombinuje cíle fáze II zkoumání s bezpečností a zjištěním síly dávky před přechodem do fáze III jako konfirmační fáze s použitím koncového bodu imunogenicity do jediného protokolu studie přecházející z jedné fáze do následujících fází po pravidelných kontrolách bezpečnost od DSMB s rozhodnutími Go/No Go definovaným pro každou část.

Půjde o multicentrickou, randomizovanou klinickou studii k vyhodnocení imunogenicity a bezpečnosti vakcíny BBV87 v Panamě, Kolumbii a Thajsku a bude plánována ve třech částech, jak je uvedeno níže:

Fáze II Část A: Randomizovaná kontrolovaná bezpečnostní studie zaslepená pro pozorovatele s 0-6M schématem s 40 µg u 12-65 letých subjektů. Plánuje se věková stratifikace (tj. 12-17 let a 18-65 let). Část A je zaměřena na testování síly dávky 40 ug v režimu 0-6M před přechodem do větší studie bezpečnosti a imunogenicity. Výpočet velikosti vzorku části A je založen na bezpečnostním koncovém bodu a randomizačním poměru 2:1 se 2 léčebnými skupinami (tj. skupina 1: testovaná vakcína se 40 ug BBV87 a skupina 2: placebo).

Fáze II, část B: Anobserver-slepá, randomizovaná, kontrolovaná studie porovnávající dvě dávky, 20 µg a 40 µg pro posouzení imunogenicity a bezpečnosti u zdravých dobrovolníků ve věku 12-65 let. Část B bude zahrnovat 3 ramena studie (20 ug, 40 ug a placebo) pro porovnání 40 ug versus 20 ug v intervalu 0-28 dnů. Randomizační poměr bude 2:2:1. Data shromážděná od D0 jeden měsíc po dávce 2 (8 týdnů PD1) budou přezkoumána DSMB v týdnu 13 PD1 a tato komise zhodnotí údaje o bezpečnosti a imunogenicitě a poskytne doporučení pro rozhodnutí go/no go pokračovat k části C. Rozhodnutí „go“ od DSMB umožní pokračovat s částí C s potvrzenou optimální silou dávky a režimem (tj. s odstupem 0-28 dní).

Fáze III Část C: Fáze III je zaměřena na vyhodnocení bezpečnosti a imunogenicity BBV87 ve zvolené dávce z části B, ve dvou dávkových režimech (0-28 dní od sebe). Podskupina imunogenicity bude randomizovaná, sledovaná slepě kontrolovaná kohorta a bezpečnostní kohorta bude otevřená.

Zkoumaná vakcína se podává jako 2-dávková série: BBV87 bude podáván intramuskulárně ve dnech 0 a 28 dnech.

Tato klinická strategie je navržena tak, aby dosáhla požadavku na velikost bezpečného vzorku (~3000 účastníků vystavených vakcíně) pro předkvalifikaci WHO. Za tímto účelem bude v první složce části A přijato 90 účastníků, kteří budou sledováni po dobu 1 týdne pro posouzení bezpečnosti po první dávce. Po obdržení údajů PD1 (Post-Dose 1) po 7. dnu bezpečnostní následné kontroly bude DSMB přezkoumána bezpečnostní data.

Rozhodnutí „jít“ od DSMB spustí následující: druhá část části A a nábor pro část B. Ve druhé části části A budou zapsáni další účastníci. Všichni účastníci z obou složek části A dostanou druhou dávku v 6 měsících a budou sledováni po dobu 6 měsíců po druhé dávce. Část A může poskytovat údaje pro potenciální režim nouzového použití s ​​intervalem 6 měsíců.

V části B provede DSMB analýzu bezpečnosti v týdnu 13 na základě údajů získaných v týdnu 8 PD1. Rozhodnutí „jít“ od DSMB spustí nábor pro část C se zvolenou silou dávky. Účastníci z části B dostanou druhou dávku v D28 PD1 a budou sledováni po dobu 6 měsíců po druhé dávce.

Účastníci z části C dostanou druhou dávku v D28 PD1 a budou sledováni po dobu 6 měsíců po druhé dávce.

DSMB

- Rozhodnutí Go/No Go určí DSMB pro přesun z části A do B a poté do C s použitím síly jedné dávky (tj. 20 ug nebo 40 ug). Část B bude primárně určovat dávku a část C bude sloužit k potvrzení profilu bezpečnosti a imunogenicity zvolené dávky v režimu 0-28 dní. Bezpečnostní údaje budou pravidelně přezkoumávány, jak je definováno v chartě DSMB. Budou nastavena formální pravidla sekvenčního zastavení, která by mohla být vytvořena pomocí definované statistické metody, jakmile bude projednána s DSMB.

Bezpečnostní monitorovací výbor (SMC) Bezpečnostní monitorovací výbor (SMC) od IVI bude během provádění studie pravidelně přezkoumávat bezpečnostní údaje.

Statistické metody Existují dvě primární srovnání k prokázání převahy BBV87 40 ug ve srovnání s BBV87 20 ug v části B a převahy vybrané optimální dávky BBV87 ve srovnání s placebem v části C.

Statistické hypotézy pro tato dvě srovnání jsou:

Pro prokázání převahy BBV87 40 µg ve srovnání s BBV87 20 µg • GMT neutralizační protilátky měřené pomocí neutralizačního testu redukce plaku (PRNT50) 28 dní po druhé dávce BBV87 40 µg je lepší než GMT 28 dní po druhé dávce BBV87 20 µg vakcinace pomocí lepšího poměru rozpětí jedné (1).

K prokázání převahy BBV87 byla zvolena optimální dávka ve srovnání s placebem

• GMT neutralizační protilátky měřené neutralizačním testem redukce plaku (PRNT50) 28 dní po druhé dávce BBV87 vybraná optimální dávka je lepší než GMT 28 dní po druhé dávce placeba s použitím rozpětí poměru převahy 2 (2) Výběr optimální dávky v části B a potvrzení zvolené dávky v části C se posuzují samostatně. Ve vztahu k těmto dvěma srovnáním se neuplatňuje žádná multiplicitní úprava. Test nadřazenosti BBV87 40 ug vs. BBV87 20 ug v části B bude proveden na hladině významnosti 0,025 pomocí jednostranného testu (což je ekvivalentní hladině významnosti 0,05 při použití oboustranného testu). Test nadřazenosti vybrané optimální dávky BBV87 vs. placebo v části C bude proveden na hladině významnosti 0,025 pomocí jednostranného testu.

Laboratorní metody

• Hodnocení perzistence neutralizačních protilátek proti viru Chikungunya bude kvantifikováno pomocí PRNT50. IgG vázající se na Chikungunya bude kvantifikován pomocí ELISA.
• Pro případy podezření na Chikungunya: K potvrzení případů Chikungunya se použije CHIKV (RT-PCR) (krevní vzorek bude odebrán během akutní fáze onemocnění co nejdříve a do 7 dnů od začátku horečky).

Kromě toho může být qRT-PCR pro DENV a ZIKV prováděna na místě studie na základě místní praxe, aby se vyloučily tyto etiologie podle úsudku zkoušejícího. Alternativně bude použit místně specifický klinický diagnostický algoritmus CHKV.

Odhadovaný počet účastníků k zápisu: Do studie bude zapsáno celkem 3 210 účastníků.

Rozdělení velikostí vzorku podle částí a věkových vrstev je následující:

N (část A) = 450 účastníků (40 ug; schéma 0-6M, 300 s vakcínou BBV87 a 150 s placebem); N (část B) = 400 účastníků (40 ug a 20 ug; schéma 0-28 dnů; 320 s vakcínou BBV87 a 80 s placebem); N (část C) = 2 360 účastníků (vybraná dávka; schéma 0-28 dní, 2 270 s vakcínou BBV87 a 90 s placebem)

Žádná formální analýza síly, je-li použitelná pro údaje o bezpečnosti v části A, protože pro shrnutí údajů o bezpečnosti bude použita popisná statistika. Velikost vzorku 30 v placebu z počáteční fáze části A mezi Odhadovaný počet účastníků k zápisu: Do studie bude zařazeno celkem 3 210 účastníků.

Rozdělení velikostí vzorku podle částí a věkových vrstev je následující:

N (část A) = 450 účastníků (40 ug; schéma 0-6M, 300 s vakcínou BBV87 a 150 s placebem); N (část B) = 400 účastníků (40 ug a 20 ug; schéma 0-28 dnů; 320 s vakcínou BBV87 a 80 s placebem); N (část C) = 2 360 účastníků (vybraná dávka; schéma 0-28 dní, 2 270 s vakcínou BBV87 a 90 s placebem)

Žádná formální analýza síly, je-li použitelná pro údaje o bezpečnosti v části A, protože pro shrnutí údajů o bezpečnosti bude použita popisná statistika. Velikost vzorku 30 v placebu v počáteční fázi části A mezi dospělými (18 až 65 let) poskytne 95% jistotu, že výskyt SAE je <10 %, pokud ve studijní skupině nejsou pozorovány žádné SAE související s vakcínou. Další velikost vzorku 120 v placebu druhé fáze části A mezi dospělými (18 až 65 let) a dospívajícími (12 až 17 let) poskytne 95% jistotu, že výskyt SAE je < 2 %, pokud nejsou žádné SAE související s vakcínou. pozorováno ve studijní skupině. S poměrem 2:1 ve skupině BBV87 40 ug a skupině s placebem. Celková velikost vzorku části A je 450 pacientů (300 účastníků ve skupině BBV87 40 µg a 150 účastníků ve skupině s placebem).

Pomocí testu nadřazenosti pro poměr mezi dvěma GMT z návrhu paralelních skupin (poměr 1:1 v BBV87 40 µg vs. 20 µg) v části B by celková velikost vzorku 320 účastníků (160 účastníků na skupinu vakcíny BBV87) poskytla > 90 % síla na hladině jednostranné významnosti 2,5 % pro detekci středního poměru (GMT 40 ug až GMT 20 ug) je větší než jedna (1). Variační koeficient imunitní odpovědi se předpokládá jako 3,0. V poměru 2:1 mezi skupinou BBV87 40 µg (nebo 20 µg) a skupinou s placebem by velikost vzorku 240 účastníků [160 účastníků ve skupině BBV87 40 µg (nebo 20 µg) a 80 účastníků ve skupině s placebem] poskytla > 80 % energie při jednostranná hladina významnosti 2,5 % k detekci nadřazenosti s poměrem střední hodnoty 2 (2). Celková velikost vzorku části B je 400 pacientů v poměru 2:2:1 (160 účastníků ve skupině BBV87 40 µg, 160 účastníků ve skupině BBV87 20 µg a 80 účastníků ve srovnávací skupině).

V klíčové podskupině imunogenicity v části C by celkem 360 účastníků v poměru 3:1 (270 očkovaných BBV87 a 90 příjemců placeba) poskytlo >90% sílu na jednostranné hladině významnosti 2,5% k detekci nadřazenosti. se středním poměrem rozpětí dvě (2). Variační koeficient imunitní odpovědi se předpokládá jako 3,0. Ve výpočtech velikosti vzorku se předpokládá 10% míra odpadnutí.

V bezpečnostní kohortě dostane celkem 2 000 účastníků vakcínu BBV87, aby měli bezpečnostní údaje o optimální zvolené dávce.

Celková velikost vzorku části C je 2 360 pacientů: podskupina imunogenicity s 360 účastníky (270 ve skupině s vybranou dávkou BBV87 a 90 ve skupině s placebem) a bezpečnostní kohorta s 2 000 účastníky, kteří dostávali vybranou dávku BBV87.