Бесшовное контролируемое исследование для оценки безопасности и иммуногенности вакцины чикунгунья в Латинской Америке и Азии (IVICHIK001)

Номер протокола: ИВИ-ЧИК-001

Учебные центры: Участники исследования будут зачислены со следующих сайтов:

• Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Панама
• Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Колумбия
• Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Колумбия
• Centro de Atención e Investigacion Médica SAS (CAIMED) Колумбия
• Клиника де ла Коста, Колумбия.
• Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Гватемала.
• Клиника Клиника Сан-Агустин, Коста-Рика.
• Тропическая медицина, Университет Махидол, Таиланд

Главные исследователи Зоны:

• Д-р Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Сьюдад-де-Панама, Панама
• Д-р Александра Сьерра, доктор медицинских наук Центр исследований педиатрической инфекции (CEIP), Кали, Колумбия
• Д-р Луис Анхель Вильяр, MD Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Колумбия
• Мириам Татьяна Медина Берналь, доктор медицины. Centro de Atención e Investigacion Médica SAS (CAIMED) Колумбия
• Доктор Андрес Анджело Кадена Бонфанти Клиника де ла Коста, Колумбия.
• Доктор Марио Мельгар, MD. Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Гватемала.
• Доктор Хавьер Сеспедес, MD Clinica Clínica San Agustín, Коста-Рика.
• Профессор Панни Питисуттитум, доктор медицины тропической медицины, Университет Махидол, Бангкок, Таиланд

Гипотеза исследования

• Исследование разработано как адаптивное плавное исследование фазы II/III с участием здоровых добровольцев в возрасте от 12 до 65 лет для установления профилей иммуногенности и безопасности двухдозового режима инактивированной вакцины против чикунгуньи BBV87 в 3 эндемичных странах Азии и Латинской Америки и выбора оптимальная сила дозы для фазы подтверждающего исследования (т. е. основной фазы III, основанной на конечной точке иммуногенности), для лицензирования. Этот дизайн исследования состоит из частей A и B (т. е. 20 мкг и 40 мкг) для поддержки выбора оптимальной дозы в части C. Таким образом, исследование будет состоять из 3 частей.
• Схема вакцинации безопасна и индуцирует реакцию нейтрализующих антител на CHIK на основании исследования фазы 1, проведенного в Индии, в котором оценивались дозы 10 мкг, 20 мкг и 30 мкг. В Индии проводится дополнительное исследование безопасности с более высокой дозой (например, 40 мкг).

Цели

Основные цели:

• Оценить безопасность и переносимость 40 мкг BBV87, вводимого в 2 дозы по схеме 0–6 М (применимо к части A), и оценить безопасность и переносимость 20 мкг и 40 мкг BBV87, вводимого в 2 дозы по схеме 0–28 дней ( применимо к частям B и C).
• Чтобы оценить иммуногенность в терминах GMT 20 мкг и 40 мкг BBV87 через 28 дней, PD2 вводили с интервалом 0–28 дней (применимо к частям B и C).

Второстепенные цели

• Оценить иммуногенность с точки зрения сероконверсии 20 мкг и 40 мкг BBV87 через 28 дней и 6 месяцев PD2. (Применимо к частям B и C).
• Для оценки иммуногенности с точки зрения GMT и сероконверсии 40 мкг BBV87 через 28 дней PD2, введенного при 0–6 M (применимо к части A).
• Для оценки иммуногенности с точки зрения GMT и сероконверсии 20 мкг и 40 мкг BBV87 28 дней PD1 (применимо к частям A, B и C).

Исследовательские цели

• Описать количество подтвержденных случаев чикунгуньи у реципиентов вакцины и плацебо в течение 6-месячного периода наблюдения PD2. (Применимо к 3 частям, A, B и C).
• Изучить ранний иммунный ответ на D14 PD1 в фазе II для возможного использования вакцины в будущем. (Применимо только к 1-му компоненту части А).

Методология: Это адаптивное бесшовное исследование фазы II/III. Этот дизайн исследования сочетает в себе цели исследовательского этапа фазы II с определением безопасности и силы дозы перед переходом к фазе III в качестве подтверждающего этапа с использованием конечной точки иммуногенности в единый протокол исследования, переходящий от одного этапа к последующим этапам после регулярных обзоров безопасность с помощью DSMB с решениями «Годен/Не годен», определенными для каждой детали.

Это будет многоцентровое рандомизированное клиническое исследование для оценки иммуногенности и безопасности вакцины BBV87 в Панаме, Колумбии и Таиланде, и оно будет состоять из трех частей, как указано ниже:

Фаза II, часть A: слепое рандомизированное контролируемое исследование безопасности схемы 0-6M с 40 мкг у субъектов в возрасте 12-65 лет. Планируется возрастная стратификация (т.е. 12-17 лет и 18-65 лет). Часть A направлена ​​на тестирование силы дозы 40 мкг в режиме 0-6M перед тем, как перейти к более широкому исследованию безопасности и иммуногенности. Расчет размера выборки для Части А основан на конечной точке безопасности и коэффициенте рандомизации 2:1 с 2 группами лечения (т. е. Группа 1: тестируемая вакцина с 40 мкг BBV87 и Группа 2: плацебо).

Фаза II, часть B: Слепое рандомизированное контролируемое исследование, в котором наблюдатели сравнивают две дозы, 20 мкг и 40 мкг, для оценки иммуногенности и безопасности у здоровых добровольцев в возрасте 12–65 лет. Часть B будет включать 3 группы исследования (20 мкг, 40 мкг и плацебо) для сравнения 40 мкг и 20 мкг с интервалом 0–28 дней. Соотношение рандомизации будет 2:2:1. Данные, собранные от D0 до одного месяца после дозы 2 (8 недель PD1), будут рассмотрены DSMB на 13 неделе PD1, и этот совет рассмотрит данные по безопасности и иммуногенности и предоставит рекомендации для решение о переходе к Части C. Решение о переходе от DSMB позволит перейти к Части C с подтвержденной оптимальной дозой и режимом (т. е. с интервалом 0–28 дней).

Фаза III, часть C: Фаза III направлена ​​на оценку безопасности и иммуногенности BBV87 в дозе, выбранной из части B, в режиме двух доз (с интервалом 0-28 дней). Подмножество иммуногенности будет рандомизировано, когорта будет контролироваться слепым наблюдателем, а когорта безопасности будет открытой.

Исследуемую вакцину вводят в виде серий из 2 доз: BBV87 вводят внутримышечно в дни 0 и 28 дней.

Эта клиническая стратегия разработана для достижения требуемого безопасного размера выборки (~3000 участников, подвергшихся воздействию вакцины) для предварительной квалификации ВОЗ. С этой целью в первом компоненте Части A будут набраны 90 участников, за которыми будет наблюдаться в течение 1 недели для оценки безопасности после первой дозы. После получения данных PD1 (после введения дозы 1) на 7-й день последующее наблюдение за безопасностью будет проведен обзор данных безопасности DSMB.

Решение DSMB «перейти» приведет к следующему: второй компонент части A и набор для части B. Во втором компоненте части A будут зарегистрированы дополнительные участники. Все участники обоих компонентов части А получат вторую дозу через 6 месяцев и будут находиться под наблюдением в течение 6 месяцев после введения второй дозы. Часть А может предоставить данные для потенциального режима экстренного использования с интервалом в 6 месяцев.

В части B DSMB проведет анализ безопасности на 13-й неделе на основе данных, полученных на 8-й неделе PD1. Решение «go» от DSMB инициирует набор для части C с выбранной силой дозы. Участники из части B получат вторую дозу в D28 PD1 и будут наблюдаться в течение 6 месяцев после второй дозы.

Участники из части C получат вторую дозу в D28 PD1 и будут наблюдаться в течение 6 месяцев после второй дозы.

DSMB

- Решение Go/No Go будет определяться DSMB для перехода от части A к B, а затем к C с использованием разовой дозы (т. е. 20 мкг или 40 мкг). Часть B будет в первую очередь определять дозу, а часть C будет служить для подтверждения профиля безопасности и иммуногенности выбранной дозы в схеме 0-28 дней. Данные о безопасности будут пересматриваться на регулярной основе в соответствии с уставом DSMB. Формальные правила последовательной остановки будут установлены и могут быть сформированы с использованием определенного статистического метода после обсуждения с DSMB.

Комитет по мониторингу безопасности (SMC) Комитет по мониторингу безопасности (SMC) от IVI будет регулярно рассматривать данные по безопасности в ходе проведения исследования.

Статистические методы Существует два основных сравнения, демонстрирующих превосходство 40 мкг BBV87 по сравнению с 20 мкг BBV87 в части B и превосходство выбранной оптимальной дозы BBV87 над плацебо в части C.

Статистические гипотезы для этих двух сравнений:

Чтобы продемонстрировать превосходство BBV87 40 мкг по сравнению с BBV87 20 мкг • GMT нейтрализующих антител, измеренный с помощью теста нейтрализации уменьшения образования бляшек (PRNT50) через 28 дней после второй дозы BBV87 40 мкг, превосходит GMT через 28 дней после второй дозы вакцины BBV87 20 мкг с использованием коэффициента превосходства маржа один (1).

Для демонстрации превосходства выбранной оптимальной дозы BBV87 по сравнению с плацебо

• GMT нейтрализующего антитела, измеренное с помощью теста нейтрализации уменьшения бляшек (PRNT50) через 28 дней после второй дозы BBV87. Выбранная оптимальная доза превосходит GMT через 28 дней после второй дозы плацебо с использованием коэффициента превосходства, равного двум (2) Выбор оптимальной дозы в части B и подтверждение выбранной дозы в части C рассматриваются отдельно. По отношению к этим двум сравнениям корректировка множественности не производится. Тест на превосходство BBV87 40 мкг по сравнению с BBV87 20 мкг в Части B будет проводиться с уровнем значимости 0,025 с использованием одностороннего теста (что эквивалентно уровню значимости 0,05 с использованием двустороннего теста). Тест превосходства выбранной оптимальной дозы BBV87 по сравнению с плацебо в части C будет выполняться на уровне значимости 0,025 с использованием одностороннего теста.

Лабораторные методы

• Титры персистенции нейтрализующих антител против вируса Чикунгунья будут количественно определяться с использованием PRNT50. Чикунгунья-связывающий IgG будет количественно определен с помощью ELISA.
• Для случаев с подозрением на чикунгунию: CHIKV (RT-PCR) будет использоваться для подтверждения случаев заболевания Chikungunya (образец крови будет взят во время острой фазы заболевания как можно скорее и в течение 7 дней после начала лихорадки).

Кроме того, qRT-PCR для DENV и ZIKV может выполняться в исследовательском центре на основе местной практики, чтобы исключить эти причины в соответствии с суждением исследователя. В качестве альтернативы будет применяться алгоритм клинической диагностики CHKV для конкретного места.

Предполагаемое количество участников для регистрации: Всего в исследовании будет зачислено 3210 участников.

Распределение размеров выборки по частям и возрастным слоям выглядит следующим образом:

N (часть A) = 450 участников (40 мкг; схема 0-6M, 300 с вакциной BBV87 и 150 с плацебо); N (часть B) = 400 участников (40 мкг и 20 мкг; схема 0-28 дней; 320 с вакциной BBV87 и 80 с плацебо); N (часть C) = 2360 участников (выбранная доза; график 0-28 дней, 2270 с вакциной BBV87 и 90 с плацебо)

Формальный анализ мощности, если он применим к данным по безопасности в Части A, не проводится, поскольку для обобщения данных по безопасности будет использоваться описательная статистика. Размер выборки из 30 человек, принимавших плацебо, в начальной фазе Части А среди расчетного количества участников для включения: всего в исследование будет включено 3210 участников.

Распределение размеров выборки по частям и возрастным слоям выглядит следующим образом:

N (часть A) = 450 участников (40 мкг; схема 0-6M, 300 с вакциной BBV87 и 150 с плацебо); N (часть B) = 400 участников (40 мкг и 20 мкг; схема 0-28 дней; 320 с вакциной BBV87 и 80 с плацебо); N (часть C) = 2360 участников (выбранная доза; график 0-28 дней, 2270 с вакциной BBV87 и 90 с плацебо)

Формальный анализ мощности, если он применим к данным по безопасности в Части A, не проводится, поскольку для обобщения данных по безопасности будет использоваться описательная статистика. Размер выборки из 30 плацебо начальной фазы Части А среди взрослых (от 18 до 65 лет) обеспечит 95% уверенность в том, что частота СНЯ составляет <10%, если в исследуемой группе не наблюдается СНЯ, связанных с вакциной. Дальнейший размер выборки в 120 человек, принимавших плацебо во второй фазе Части A, среди взрослых (от 18 до 65 лет) и подростков (от 12 до 17 лет) обеспечит 95% уверенность в том, что частота СНЯ составляет <2%, если нет СНЯ, связанных с вакциной. наблюдается в учебной группе. Соотношение 2:1 в группе 40 мкг BBV87 и группе плацебо. Общий размер выборки части А составляет 450 участников (300 участников в группе 40 мкг BBV87 и 150 участников в группе плацебо).

Используя критерий превосходства для соотношения между двумя GMT из схемы параллельных групп (соотношение 1:1 для 40 мкг BBV87 против 20 мкг) в Части B, общий размер выборки в 320 участников (160 участников на группу, вакцинированную BBV87) обеспечит >90% мощность при одностороннем уровне значимости 2,5% для определения среднего отношения (GMT 40 мкг к GMT 20 мкг) больше единицы (1). Коэффициент вариации иммунного ответа принимается равным 3,0. При соотношении 2:1 между группой BBV87 40 мкг (или 20 мкг) и группой плацебо размер выборки из 240 участников [160 участников группы BBV87 40 мкг (или 20 мкг) и 80 участников группы плацебо] обеспечит >80% мощности при односторонний уровень значимости 2,5% для выявления превосходства с предельным средним значением, равным двум (2). Общий размер выборки части B составляет 400 участников в соотношении 2:2:1 (160 участников в группе BBV87 40 мкг, 160 участников в группе BBV87 20 мкг и 80 участников в группе сравнения).

В основной подгруппе иммуногенности в Части C всего 360 участников в соотношении 3:1 (270 вакцинированных BBV87 и 90 реципиентов плацебо) обеспечат >90% мощности при одностороннем уровне значимости 2,5% для выявления превосходства. с коэффициентом запаса в среднем два (2). Коэффициент вариации иммунного ответа принимается равным 3,0. При расчете размера выборки предполагается 10% отсева.

В когорте безопасности в общей сложности 2000 участников получат вакцину BBV87, чтобы иметь данные о безопасности оптимальной выбранной дозы.

Общий размер выборки части C составляет 2360 участников: подгруппа иммуногенности с 360 участниками (270 в группе с выбранной дозой BBV87 и 90 в группе плацебо) и когорта безопасности с 2000 участников, получающих выбранную дозу BBV87.