Bezproblemowa kontrolowana próba oceny bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki Chikungunya w Ameryce Łacińskiej i Azji (IVICHIK001)

Numer protokołu: IVI-CHIK-001

Witryny badawcze: Uczestnicy badania będą zapisani z następujących witryn:

• Centro de Vacunacion Internacional SA CEVAXIN, Panama
• Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Kolumbia
• Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Kolumbia
• Centro de Atención e Investigación Médica SAS (CAIMED) Kolumbia
• Clinica de la Costa, Kolumbia.
• Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Gwatemala.
• Clinica Clínica San Agustín, Kostaryka.
• Medycyna Tropikalna, Uniwersytet Mahidol, Tajlandia

Główni badacze ośrodka:

• Dr Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional SA CEVAXIN, Ciudad de Panama, Panama
• Dr Alexandra Sierra, MD Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Cali, Kolumbia
• Dr Luis Angel Villar, MD Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Kolumbia
• Myriam Tatiana Medina Bernal, MD. Centro de Atención e Investigación Médica SAS (CAIMED) Kolumbia
• Dr Andrés Angelo Cadena Bonfanti Clinica de la Costa, Kolumbia.
• dr Mario Melgar. Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Gwatemala.
• Dr Javier Cespedes, MD Clinica Clínica San Agustín, Kostaryka.
• Prof Punnee Pitisuttithum, MD Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Tajlandia

Hipoteza badawcza

• Badanie zaprojektowano jako bezproblemowe badanie adaptacyjne fazy II/III z udziałem zdrowych osób w wieku od 12 do 65 lat w celu ustalenia profili immunogenności i bezpieczeństwa schematu 2-dawkowego inaktywowanej szczepionki BBV87 chikungunya w 3 krajach endemicznych w Azji i Ameryce Łacińskiej oraz w celu wybrania optymalna moc dawki dla fazy badania potwierdzającego (tj. kluczowej fazy III w oparciu o punkt końcowy immunogenności), do uzyskania pozwolenia. Ten projekt badania składa się z części A i B (tj. 20 µg i 40 µg) w celu wsparcia wyboru optymalnej dawki w części C. Zatem badanie będzie składało się z 3 części.
• Schemat szczepienia jest bezpieczny i indukuje odpowiedź przeciwciał neutralizujących na CHIK w oparciu o badanie fazy 1 przeprowadzone w Indiach oceniające moc dawki 10 µg, 20 µg i 30 µg. W Indiach prowadzone jest dodatkowe badanie bezpieczeństwa z użyciem większej dawki (tj. 40 µg).

Cele

Główne cele:

• Ocena bezpieczeństwa i tolerancji 40 µg BBV87 podawanego w 2 dawkach w schemacie 0-6 M (dotyczy części A) oraz ocena bezpieczeństwa i tolerancji 20 µg i 40 µg BBV87 podawanego w 2 dawkach w schemacie 0-28 dni ( zastosowanie do części B i C).
• Aby ocenić pośrednią immunogenność GMT 20 µg i 40 µg BBV87 w 28 dniu PD2 podawano w odstępie 0-28 dni (dotyczy części B i C).

Cele drugorzędne

• Ocena immunogenności pod względem serokonwersji 20 ug i 40 ug BBV87 w 28 dni i 6 miesięcy PD2. (Dotyczy części B i C).
• Ocena immunogenności pod względem GMT i serokonwersji 40 µg BBV87 w 28 dniu PD2 podanego w stężeniu 0-6 M. (Dotyczy części A).
• Ocena immunogenności pod względem GMT i serokonwersji 20 µg i 40 µg BBV87 28 dni PD1. (Dotyczy części A, B i C).

Cele eksploracyjne

• Opisanie liczby potwierdzonych przypadków Chikungunya u osób otrzymujących szczepionkę i placebo podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji PD2. (Dotyczy 3 części, A, B i C).
• Zbadanie wczesnej odpowiedzi immunologicznej w D14 PD1 w fazie II pod kątem potencjalnego zastosowania szczepionki w przyszłości. (Dotyczy tylko części A 1. składnika).

Metodologia: Jest to adaptacyjne bezproblemowe badanie fazy II/III. Ten projekt badania łączy cele etapu badawczego II fazy z ustaleniem bezpieczeństwa i siły dawki, przed przejściem do fazy III jako etapu potwierdzającego z wykorzystaniem punktu końcowego immunogenności, w jednym protokole badania, przechodząc od jednego etapu do kolejnych etapów po regularnych przeglądach bezpieczeństwo przez DSMB z decyzjami Go/No Go zdefiniowanymi dla każdej części.

Będzie to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne mające na celu ocenę immunogenności i bezpieczeństwa szczepionki BBV87 w Panamie, Kolumbii i Tajlandii i zostanie zaplanowane w trzech częściach, jak wspomniano poniżej:

Faza II Część A: Randomizowane, kontrolowane badanie bezpieczeństwa z ślepą próbą obserwatora w schemacie 0-6M z 40 µg u osób w wieku 12-65 lat. Planowana jest stratyfikacja wiekowa (tj. 12-17 lat i 18-65 lat). Część A ma na celu przetestowanie mocy dawki 40 µg w schemacie 0-6M przed przejściem do większego badania bezpieczeństwa i immunogenności. Obliczenie wielkości próby w części A opiera się na punkcie końcowym bezpieczeństwa i stosunku randomizacji 2:1 z 2 grupami leczenia (tj. grupa 1: szczepionka testowa z 40 µg BBV87 i grupa 2: placebo).

Faza II Część B: Randomizowane, kontrolowane badanie z ślepą próbą obserwatora porównujące dwie dawki, 20 µg i 40 µg, w celu oceny immunogenności i bezpieczeństwa u zdrowych ochotników w wieku 12-65 lat. Część B będzie obejmowała 3 ramiona badania (20 µg, 40 µg i placebo) w celu porównania dawki 40 µg z 20 µg w odstępie 0-28 dni. Współczynnik randomizacji wyniesie 2:2:1. Dane zebrane od D0 do jednego miesiąca po podaniu dawki 2 (8 tygodni PD1) zostaną zweryfikowane przez DSMB w 13. tygodniu PD1, a ta komisja dokona przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa i immunogenności oraz przedstawi zalecenia dotyczące decyzja start/no go, aby przejść do części C. Decyzja „start” z DSMB pozwoli na kontynuację części C z potwierdzoną optymalną mocą dawki i schematem (tj. w odstępie 0-28 dni).

Faza III Część C: Faza III ma na celu ocenę bezpieczeństwa i immunogenności BBV87 w wybranej dawce z części B, w schemacie dwudawkowym (w odstępie 0-28 dni). Podzbiór Immunogenności będzie kohortą randomizowaną, kontrolowaną przez ślepą obserwację, a kohorta bezpieczeństwa będzie otwarta.

Badana szczepionka jest podawana w serii 2-dawkowej: BBV87 będzie podawana domięśniowo w dniach 0 i 28.

Ta strategia kliniczna ma na celu osiągnięcie wymaganej wielkości próby bezpieczeństwa (około 3000 uczestników narażonych na szczepionkę) do wstępnej kwalifikacji WHO. W tym celu w pierwszym komponencie części A zostanie zrekrutowanych 90 uczestników, którzy będą obserwowani przez 1 tydzień w celu oceny bezpieczeństwa po podaniu pierwszej dawki. Po uzyskaniu danych PD1 (po dawce 1) z obserwacji bezpieczeństwa 7. dnia, nastąpi przegląd danych dotyczących bezpieczeństwa DSMB.

Decyzja DSMB „go” uruchamia: drugi komponent części A i rekrutację do części B. W drugim komponencie części A zostaną zapisani dodatkowi uczestnicy. Wszyscy uczestnicy z obu komponentów części A otrzymają drugą dawkę po 6 miesiącach i będą pod obserwacją przez 6 miesięcy po drugiej dawce. Część A może dostarczać danych dotyczących potencjalnego schematu stosowania w nagłych wypadkach w odstępach 6-miesięcznych.

W części B DSMB przeprowadzi analizę bezpieczeństwa w 13. tygodniu na podstawie danych uzyskanych w 8. tygodniu PD1. Decyzja „start” z DSMB uruchomi rekrutację do części C z wybraną mocą dawki. Uczestnicy z części B otrzymają drugą dawkę w D28 PD1 i będą obserwowani przez 6 miesięcy po drugiej dawce.

Uczestnicy z części C otrzymają drugą dawkę w D28 PD1 i będą pod obserwacją przez 6 miesięcy po drugiej dawce.

DSMB

-Decyzja Go/No Go zostanie podjęta przez DSMB, aby przejść z części A do B, a następnie do C, stosując moc pojedynczej dawki (tj. 20 µg lub 40 µg). Część B przede wszystkim określi dawkę, a część C posłuży do potwierdzenia profilu bezpieczeństwa i immunogenności wybranej dawki w schemacie 0-28 dni. Dane dotyczące bezpieczeństwa będą regularnie przeglądane zgodnie z kartą DSMB. Zostaną utworzone formalne zasady sekwencyjnego zatrzymywania, które mogą być tworzone przy użyciu określonej metody statystycznej po omówieniu z DSMB.

Komitet monitorujący bezpieczeństwo (SMC) Komitet monitorujący bezpieczeństwo (SMC) z IVI będzie regularnie przeglądał dane dotyczące bezpieczeństwa podczas prowadzenia badania.

Metody statystyczne Istnieją dwa podstawowe porównania mające na celu wykazanie wyższości 40 µg BBV87 w porównaniu z 20 µg BBV87 w części B oraz wyższości wybranej optymalnej dawki BBV87 w porównaniu z placebo w części C.

Hipotezy statystyczne dla tych dwóch porównań są następujące:

Aby wykazać wyższość BBV87 40 µg w porównaniu z BBV87 20 µg • GMT przeciwciała neutralizującego zmierzone w teście neutralizacji redukcji płytki (PRNT50) 28 dni po drugiej dawce BBV87 40 µg jest lepsze niż GMT 28 dni po drugiej dawce BBV87 20 µg przy użyciu współczynnika wyższości margines jednego (1).

W celu wykazania wyższości wybranej optymalnej dawki BBV87 w porównaniu z placebo

• GMT przeciwciała neutralizującego mierzone za pomocą testu neutralizacji redukcji płytki nazębnej (PRNT50) 28 dni po drugiej dawce wybranej dawki optymalnej BBV87 jest lepsze niż GMT 28 dni po drugiej dawce placebo przy zastosowaniu marginesu wyższości wynoszącego dwa (2) Optymalny dobór dawki w części B i potwierdzenie wybranej dawki w części C rozpatrywane są oddzielnie. W odniesieniu do tych dwóch porównań nie uwzględnia się żadnej korekty krotności. Test wyższości BBV87 40µg vs. BBV87 20µg w części B zostanie przeprowadzony na poziomie istotności 0,025 przy użyciu testu jednostronnego (co odpowiada poziomowi istotności 0,05 przy użyciu testu dwustronnego). Test wyższości wybranej optymalnej dawki BBV87 w porównaniu z placebo w części C zostanie przeprowadzony na poziomie istotności 0,025 przy użyciu testu jednostronnego.

Metody laboratoryjne

• Miana utrzymywania się przeciwciał neutralizujących przeciwko wirusowi Chikungunya zostaną określone ilościowo przy użyciu PRNT50. IgG wiążące Chikungunya będzie oznaczane ilościowo metodą ELISA.
• W przypadku podejrzenia Chikungunya: CHIKV (RT-PCR) zostanie użyty do potwierdzenia przypadków Chikungunya (próbka krwi zostanie pobrana w ostrej fazie choroby tak szybko, jak to możliwe iw ciągu 7 dni od wystąpienia gorączki).

Ponadto qRT-PCR dla DENV i ZIKV można przeprowadzić w ośrodku badawczym w oparciu o lokalną praktykę, aby wykluczyć te etiologie zgodnie z oceną badacza. Alternatywnie zastosowany zostanie kliniczny algorytm diagnostyczny CHKV specyficzny dla miejsca.

Szacunkowa liczba uczestników do zapisania: Do badania zostanie zapisanych łącznie 3210 uczestników.

Rozkład liczebności próby według części i warstw wiekowych przedstawia się następująco:

N (część A) = 450 uczestników (40 μg; schemat 0-6 miesięcy, 300 ze szczepionką BBV87 i 150 z placebo); N (Część B) = 400 uczestników (40 µg i 20 µg; schemat 0-28 dni; 320 ze szczepionką BBV87 i 80 z placebo); N (część C) = 2360 uczestników (wybrana dawka; schemat 0-28 dni, 2270 ze szczepionką BBV87 i 90 z placebo)

Brak formalnej analizy mocy, jeśli ma zastosowanie do danych dotyczących bezpieczeństwa w części A, ponieważ do podsumowania danych dotyczących bezpieczeństwa zostaną wykorzystane statystyki opisowe. Próba o wielkości 30 osób otrzymujących placebo w początkowej fazie części A spośród szacowanej liczby uczestników do zapisania: Łącznie do badania zostanie włączonych 3210 uczestników.

Rozkład liczebności próby według części i warstw wiekowych przedstawia się następująco:

N (część A) = 450 uczestników (40 μg; schemat 0-6 miesięcy, 300 ze szczepionką BBV87 i 150 z placebo); N (Część B) = 400 uczestników (40 µg i 20 µg; schemat 0-28 dni; 320 ze szczepionką BBV87 i 80 z placebo); N (część C) = 2360 uczestników (wybrana dawka; schemat 0-28 dni, 2270 ze szczepionką BBV87 i 90 z placebo)

Brak formalnej analizy mocy, jeśli ma zastosowanie do danych dotyczących bezpieczeństwa w części A, ponieważ do podsumowania danych dotyczących bezpieczeństwa zostaną wykorzystane statystyki opisowe. Wielkość próby 30 osób w grupie placebo początkowej fazy części A wśród dorosłych (od 18 do 65 lat) da 95% pewności, że częstość SAE wynosi <10%, jeśli w grupie badanej nie zaobserwowano żadnych SAE związanych ze szczepionką. Kolejna wielkość próby wynosząca 120 w grupie placebo drugiej fazy części A wśród dorosłych (18 do 65 lat) i młodzieży (12 do 17 lat) zapewni 95% pewności, że częstość występowania SAE wynosi <2%, jeśli nie zostaną wykryte żadne SAE związane ze szczepionką obserwowane w grupie badawczej. Przy stosunku 2:1 w grupie BBV87 40µg i grupie placebo. Całkowita wielkość próby części A wynosi 450 uczestników (300 uczestników w grupie BBV87 40 µg i 150 uczestników w grupie placebo).

Używając testu wyższości dla stosunku między dwoma GMT z projektu grup równoległych (stosunek 1:1 w BBV87 40 µg vs. 20 µg) w Części B, całkowita wielkość próby 320 uczestników (160 uczestników na grupę szczepioną BBV87) dałaby > 90% moc przy jednostronnym poziomie istotności 2,5% do wykrycia średniego współczynnika (GMT 40µg do GMT 20µg) jest większa niż jeden (1). Przyjmuje się, że współczynnik zmienności odpowiedzi immunologicznej wynosi 3,0. W stosunku 2:1 między grupą BBV87 40 µg (lub 20 µg) a grupą placebo, wielkość próby 240 uczestników [160 uczestników w grupie BBV87 40 µg (lub 20 µg) i 80 uczestników w grupie placebo] zapewniłaby > 80% mocy przy jednostronny poziom istotności 2,5% w celu wykrycia wyższości ze średnim współczynnikiem marginesu równym dwa (2). Całkowita wielkość próby części B wynosi 400 uczestników w stosunku 2:2:1 (160 uczestników w grupie BBV87 40 µg, 160 uczestników w grupie BBV87 20 µg i 80 uczestników w grupie porównawczej).

W kluczowej podkohorcie immunogenności w części C, łącznie 360 ​​uczestników w stosunku 3:1 (270 zaszczepionych BBV87 i 90 otrzymujących placebo) dałoby >90% mocy przy jednostronnym poziomie istotności 2,5% do wykrycia wyższości ze średnim współczynnikiem marginesu wynoszącym dwa (2). Przyjmuje się, że współczynnik zmienności odpowiedzi immunologicznej wynosi 3,0. W obliczeniach liczebności próby przyjęto 10% odsetek rezygnacji.

W kohorcie bezpieczeństwa łącznie 2000 uczestników otrzyma szczepionkę BBV87, aby mieć dane dotyczące bezpieczeństwa optymalnej wybranej dawki.

Całkowita wielkość próby w części C wynosi 2360 uczestników: podkohorta immunogenności obejmująca 360 uczestników (270 w grupie wybranej dawki BBV87 i 90 w grupie placebo) oraz kohorta bezpieczeństwa obejmująca 2000 uczestników otrzymujących wybraną dawkę BBV87.