ビタミンDレベルと免疫チェックポイント阻害剤による内分泌自己免疫毒性との相関関係

2011年まで、全生存期間の利益が証明された治療法は、ステージIV（播種性）黒色腫の治療法として食品医薬品局（FDA）から承認されていなかった。 2011年、CTLA-4阻害剤であるイピリムマブがステージIVの黒色腫の治療薬としてFDAに承認され、全生存期間の延長をもたらす初の免疫療法となった。 CTLA-4 は活性化 T 細胞の表面に発現し、共刺激タンパク質 CD28 よりも高い親和性で抗原提示細胞上の B7 に結合します。 CTLA-4 は、CD28 と B7 の結合を競合して妨害することで、免疫応答の低下につながる T 細胞の共刺激を防ぎます。 イピリムマブは、阻害的に CTLA-4 に結合する IgG1 モノクローナル抗体です。 ステージ IV の黒色腫をイピリムマブで治療すると、無作為化法でペプチドワクチン治療と比較した場合、全生存期間の利益が得られ、生存期間中央値は 6 か月から 10 か月に増加し、2 年生存率は 14% から 24% に増加しました。 全生存率は 3 年目までに 21% で頭打ちとなり、追跡調査は最長 10 年間続くため、その効果は永続的です。

免疫 T 細胞活性の調節は、抗原提示細胞との複数の活性化および抑制タンパク質相互作用が関与する複雑なものです。 T 細胞は、プログラムされたデス-1 (PD-1) タンパク質を発現します。PD-1 は、末梢組織で通常発現されるリガンド PD-L1 に結合すると、T 細胞の活性を阻害します。 多くの黒色腫は、PD-L1 の異常な発現を選択します。 T 細胞が黒色腫転移腫瘍微小環境に浸潤すると、浸潤 T 細胞上の PD-1 が腫瘍発現 PD-L1 に結合し、T 細胞活性の阻害につながります。 ステージ IV の黒色腫における PD-1 と PD-L1 の相互作用を遮断すると、臨床効果が得られます。 PD-1 の 2 つの阻害剤であるニボルマブとペムブロリズマブは、ステージ IV の黒色腫の治療薬として 2014 年に FDA に承認され、奏効率は約 40%、ニボルマブ治療後の 5 年生存率は 35% でした。 2015年、イピリムマブとニボルマブの同時治療が57.6%の奏効率に基づいてFDAから承認された。

イピリムマブは、単剤として 3 週間ごとに静脈内に注入され、合計 4 回の治療が行われます。 ニボルマブは、240 mg の用量で 2 週間ごと、または 480 mg の用量で 4 週間ごとに静脈内投与されますが、ペムブロリズマブは、200 mg の用量で 3 週間ごと、または 1 回あたり 400 mg の用量で 6 週間ごとに点滴されます。 イピリムマブとニボルマブの同時治療では、この組み合わせを 3 週間ごとに 4 回投与し、その後ニボルマブを単剤として 2 週間ごとに注入します。

腫瘍細胞上の PD-L1 発現の選択による腫瘍微小環境における免疫細胞活性の阻害は、黒色腫に特有のものではありません。 臨床効果はさまざまな悪性腫瘍で認められており、ステージ IV の疾患に対する FDA の複数の承認につながっています。 具体的には、ペムブロリズマブは、ステージ IV の非小細胞肺がんおよび再発または転移性 HNSCC の治療薬としても FDA に承認されています。 ニボルマブは、転移性非小細胞肺がん、進行性腎細胞がん、古典的ホジキンリンパ腫、再発または転移性の頭頸部扁平上皮がんの治療薬としてもFDAから承認されています。

CTLA-4 および PD-1 阻害剤の作用機序を考慮すると、毒性は主に免疫によって媒介されます。 単剤イピリムマブ治療後のグレード 3 以上の免疫介在毒性の発生率は約 25% です。 ニボルマブまたはペンブロリズマブ治療後のそのような毒性のリスクは 17 ～ 20% ですが、イピリムマブとニボルマブの併用治療後のリスクは 55 ～ 59% です。 毒性は、発疹、大腸炎、肝炎、腎炎、膵炎、心筋炎、ブドウ膜炎肺炎、神経性または内分泌など、関係する臓器または組織に基づいて発現する可能性があります。

自己免疫内分泌障害（甲状腺疾患、下垂体炎、副腎不全、糖尿病）は、さまざまな症例シリーズにおいて、抗PD-1療法を受けている患者の6～25％で報告されています。 CTLA-4 と PD-1 を同時に阻害すると、甲状腺免疫介在毒性の割合は約 15% になります。 自己免疫性甲状腺疾患は、患者が症状を発現する前に定期的な血液検査で簡単に検出でき、臨床検査が行われている既知の自己抗体と関連しており、必要に応じて甲状腺ホルモン補充療法で治療できます。

一部のコホートでは、血清 25-ヒドロキシビタミン D レベルは抗チロペルオキシダーゼ (TPO) 抗体のレベルと逆相関しています。 ビタミンD欠乏症は、自己免疫性甲状腺疾患のリスク増加とも関連しています。 ビタミンDの補給は、前臨床研究および臨床研究においてCD4+ T細胞およびNK細胞の機能を抑制することが報告されています。 ビタミン D 欠乏症が免疫チェックポイント阻害剤で治療されている患者における irAE の発症に関与しているかどうかは不明です。 さらに、ビタミン D 欠乏症またはビタミン D 補給が免疫チェックポイント阻害剤に対する反応率を変化させるかどうかは不明です。

PD-1/PD-L1 阻害は、さまざまな悪性腫瘍において臨床効果が実証されており、治療により持続的な効果が得られます。 しかし、この種の治療法は免疫介在性毒性を引き起こす可能性があり、重度の場合には高用量のステロイドによる介入または管理が必要になる可能性があります。 したがって、毒性のバイオマーカーを特定することと、毒性リスクを最小限に抑えるための戦略が非常に重要です。 一部のコホートでは、血清 25-ヒドロキシビタミン D レベルは抗チロペルオキシダーゼ (TPO) 抗体のレベルと逆相関しています。 ビタミンD欠乏症は、自己免疫性甲状腺疾患のリスク増加とも関連しています。 この研究では、抗PD1/PD-L1免疫療法を受けている患者において、ベースラインの血清25-ヒドロキシビタミンDレベルの欠乏が、甲状腺の免疫媒介毒性を発症するリスクの変化と相関するかどうかを判定することが計画されている。