Correlação do nível de vitamina D com a toxicidade autoimune endócrina devido a inibidores do ponto de controle imunológico

Até 2011, nenhuma terapia com benefício comprovado de sobrevida global foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento do melanoma em estágio IV (disseminado). Em 2011, o ipilimumab, um inibidor de CTLA-4, foi aprovado pela FDA para o tratamento do melanoma em estágio IV, representando a primeira imunoterapia a conferir um aumento na sobrevida global. A CTLA-4 é expressa na superfície das células T ativadas e se liga a B7 nas células apresentadoras de antígeno com maior afinidade do que a proteína coestimuladora CD28. Ao competir e interromper a ligação do CD28 ao B7, o CTLA-4 impede a coestimulação das células T, o que leva a um enfraquecimento da resposta imune. O ipilimumab é um anticorpo monoclonal IgG1 que se liga a CTLA-4 de forma inibitória. O tratamento do melanoma de estágio IV com ipilimumabe confere um benefício de sobrevida global quando comparado de forma randomizada ao tratamento com vacina peptídica, com sobrevida média aumentando de 6 para 10 meses e sobrevida em 2 anos aumentando de 14% para 24%. O benefício é durável, pois a taxa de sobrevida geral atinge um patamar de 21% no ano 3, com acompanhamento que se estende por até 10 anos.

A regulação da atividade das células T imunes é complexa envolvendo múltiplas interações de proteínas ativadoras e inibitórias com células apresentadoras de antígenos. As células T expressam a proteína morte programada-1 (PD-1) que, quando ligada ao seu ligante PD-L1 normalmente expresso em tecidos periféricos, inibe a atividade das células T. Muitos melanomas selecionam a expressão aberrante de PD-L1. Quando as células T se infiltram no microambiente do tumor de metástase de melanoma, o PD-1 nas células T infiltrantes se liga ao PD-L1 expresso pelo tumor, levando à inibição da atividade das células T. Bloquear a interação de PD-1 para PD-L1 no estágio IV do melanoma leva à eficácia clínica. Dois inibidores de PD-1, nivolumab e pembrolizumab, foram aprovados pela FDA em 2014 para o tratamento do melanoma em estágio IV com taxas de resposta de aproximadamente 40% e sobrevida de 5 anos após o tratamento com nivolumab de 35%. Em 2015, o tratamento concomitante com ipilimumabe e nivolumabe foi aprovado pela FDA com base em uma taxa de resposta de 57,6%.

O ipilimumabe é infundido por via intravenosa como agente único a cada 3 semanas para um total de quatro tratamentos. O nivolumab é administrado por via intravenosa a cada duas semanas na dose de 240 mg ou a cada quatro semanas na dose de 480 mg, enquanto o pembrolizumab é infundido a cada três semanas na dose de 200 mg ou a cada 6 semanas na dose de 400 mg por dose. Com o tratamento concomitante de ipilimumabe e nivolumabe, a combinação é administrada a cada três semanas para 4 doses e, em seguida, o nivolumabe é infundido como agente único a cada duas semanas.

A inibição da atividade das células imunes no microambiente tumoral por meio da seleção da expressão de PD-L1 nas células tumorais não é específica do melanoma. A eficácia clínica foi apreciada em uma variedade de malignidades, levando a várias aprovações do FDA para doença em estágio IV. Especificamente, o pembrolizumabe também foi aprovado pela FDA para tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IV e HNSCC recorrente ou metastático. Nivolumab também é aprovado pela FDA para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas metastático, carcinoma de células renais avançado, linfoma de Hodgkin clássico e carcinoma de células escamosas recorrente ou metastático da cabeça e pescoço.

Dado o mecanismo de ação dos inibidores de CTLA-4 e PD-1, a toxicidade é amplamente mediada pelo sistema imunológico. A incidência de toxicidade imunomediada de grau 3 ou superior após o tratamento com ipilimumabe como agente único é de aproximadamente 25%. Após o tratamento com nivolumab ou pembrolizumab, o risco de tal toxicidade é de 17-20%, enquanto que após o tratamento combinado de ipilimumab e nivolumab, o risco é de 55-59%. A toxicidade pode se manifestar com base no órgão ou tecido envolvido, como erupção cutânea, colite, hepatite, nefrite, pancreatite, miocardite, pneumonite, uveíte, neurológica ou endócrina.

Endocrinopatias autoimunes (doença da tireoide, hipofisite, insuficiência adrenal e diabetes) foram relatadas em 6-25% dos pacientes em terapia anti-PD-1 em diferentes séries de casos. Com a inibição concomitante de CTLA-4 e PD-1, a taxa de toxicidade imunomediada da tireoide é de aproximadamente 15%. A doença autoimune da tireoide pode ser facilmente detectada em exames de sangue de rotina antes que o paciente desenvolva sintomas, está associada a autoanticorpos conhecidos que possuem ensaios clínicos e a doença autoimune da tireoide pode ser tratada com reposição de hormônio tireoidiano, se necessário.

Os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D foram inversamente correlacionados com os níveis de anticorpos antitireoperoxidase (TPO) em algumas coortes. A deficiência de vitamina D também tem sido associada a um risco aumentado de doença autoimune da tireoide. Foi relatado que a suplementação de vitamina D suprime a função das células T CD4+ e das células NK em estudos pré-clínicos e clínicos. Não se sabe se a deficiência de vitamina D desempenha um papel no desenvolvimento de irAEs em pacientes tratados com inibidores de checkpoint imunológico. Além disso, não se sabe se a deficiência ou suplementação de vitamina D altera a taxa de resposta aos inibidores do checkpoint imunológico.

A inibição de PD-1/PD-L1 demonstrou eficácia clínica em uma variedade de malignidades com tratamento levando a benefícios duradouros. No entanto, este tipo de tratamento pode levar a toxicidade mediada pelo sistema imunológico que, se for de alto grau, pode exigir intervenções ou tratamento com altas doses de esteroides. Como tal, a identificação de biomarcadores para toxicidade e estratégias para minimizar o risco de toxicidade são muito importantes. Os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D foram inversamente correlacionados com os níveis de anticorpos antitireoperoxidase (TPO) em algumas coortes. A deficiência de vitamina D também tem sido associada a um risco aumentado de doença autoimune da tireoide. Este estudo planeja determinar se a deficiência basal nos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D se correlaciona com o risco alterado de desenvolver toxicidade imunomediada da glândula tireoide em pacientes tratados com imunoterapia anti-PD1/PD-L1.