Corrélation entre le niveau de vitamine D et la toxicité endocrinienne auto-immune due aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

Jusqu'en 2011, aucune thérapie avec un bénéfice de survie globale prouvé n'était approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement du mélanome de stade IV (disséminé). En 2011, l'ipilimumab, un inhibiteur de CTLA-4, a été approuvé par la FDA pour le traitement du mélanome de stade IV, représentant la première immunothérapie à conférer une augmentation de la survie globale. CTLA-4 est exprimé à la surface des cellules T activées et se lie à B7 sur les cellules présentatrices d'antigène avec une affinité plus élevée que la protéine co-stimulatrice CD28. En concurrençant et en perturbant la liaison de CD28 à B7, CTLA-4 empêche la co-stimulation des lymphocytes T qui conduit à un affaiblissement de la réponse immunitaire. L'ipilimumab est un anticorps monoclonal IgG1 qui se lie au CTLA-4 de manière inhibitrice. Le traitement du mélanome de stade IV avec l'ipilimumab confère un bénéfice de survie globale par rapport à un traitement par vaccin peptidique, avec une survie médiane passant de 6 à 10 mois et une survie à 2 ans passant de 14 % à 24 %. Le bénéfice est durable car le taux de survie global plafonne à 21 % à la 3e année avec un suivi s'étendant jusqu'à 10 ans.

La régulation de l'activité des lymphocytes T immunitaires est complexe impliquant de multiples interactions protéiques activatrices et inhibitrices avec les cellules présentatrices d'antigène. Les lymphocytes T expriment la protéine programmée death-1 (PD-1) qui, lorsqu'elle est liée à son ligand PD-L1 normalement exprimé sur les tissus périphériques, inhibe l'activité des lymphocytes T. De nombreux mélanomes sélectionnent une expression aberrante de PD-L1. Lorsque les lymphocytes T infiltrent le microenvironnement tumoral métastatique du mélanome, le PD-1 sur les lymphocytes T infiltrants se lie au PD-L1 exprimé par la tumeur, ce qui entraîne une inhibition de l'activité des lymphocytes T. Le blocage de l'interaction de PD-1 à PD-L1 dans le mélanome de stade IV conduit à une efficacité clinique. Deux inhibiteurs de PD-1, le nivolumab et le pembrolizumab, ont été approuvés par la FDA en 2014 pour le traitement du mélanome de stade IV avec des taux de réponse d'environ 40 % et une survie à 5 ans après le traitement par nivolumab de 35 %. En 2015, le traitement concomitant par ipilimumab et nivolumab a été approuvé par la FDA sur la base d'un taux de réponse de 57,6 %.

L'ipilimumab est perfusé par voie intraveineuse en tant qu'agent unique toutes les 3 semaines pour un total de quatre traitements. Le nivolumab est administré par voie intraveineuse toutes les deux semaines à la dose de 240 mg ou toutes les quatre semaines à la dose de 480 mg tandis que le pembrolizumab est perfusé toutes les trois semaines à la dose de 200 mg ou toutes les 6 semaines à la dose de 400 mg par dose. Avec un traitement concomitant par ipilimumab et nivolumab, l'association est administrée toutes les trois semaines pour 4 doses, puis le nivolumab est perfusé en monothérapie toutes les deux semaines.

L'inhibition de l'activité des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral par la sélection de l'expression de PD-L1 sur les cellules tumorales n'est pas spécifique au mélanome. L'efficacité clinique a été appréciée dans une gamme de malignités conduisant à de multiples approbations de la FDA pour la maladie de stade IV. Plus précisément, le pembrolizumab est également approuvé par la FDA pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules de stade IV et du HNSCC récurrent ou métastatique. Le nivolumab est également approuvé par la FDA pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules métastatique, du carcinome à cellules rénales avancé, du lymphome de Hodgkin classique et du carcinome épidermoïde récurrent ou métastatique de la tête et du cou.

Compte tenu du mécanisme d'action des inhibiteurs de CTLA-4 et PD-1, la toxicité est largement à médiation immunitaire. L'incidence de la toxicité à médiation immunitaire de grade 3 ou plus après un traitement par ipilimumab en monothérapie est d'environ 25 %. Après un traitement par nivolumab ou pembrolizumab, le risque d'une telle toxicité est de 17 à 20 %, tandis qu'après un traitement combiné par ipilimumab et nivolumab, le risque est de 55 à 59 %. La toxicité peut se manifester en fonction de l'organe ou du tissu impliqué, comme une éruption cutanée, une colite, une hépatite, une néphrite, une pancréatite, une myocardite, une pneumonie, une uvéite, neurologique ou endocrinienne.

Des endocrinopathies auto-immunes (maladie thyroïdienne, hypophysite, insuffisance surrénalienne et diabète) ont été rapportées chez 6 à 25 % des patients sous traitement anti-PD-1 dans différentes séries de cas. Avec l'inhibition simultanée de CTLA-4 et PD-1, le taux de toxicité à médiation immunitaire thyroïdienne est d'environ 15 %. La maladie thyroïdienne auto-immune peut facilement être détectée par des tests sanguins de routine avant que le patient ne développe des symptômes, est associée à des auto-anticorps connus qui ont des tests cliniques, et la maladie thyroïdienne auto-immune peut être traitée avec un remplacement de l'hormone thyroïdienne, si nécessaire.

Les taux sériques de 25-hydroxyvitamine D ont été inversement corrélés aux taux d'anticorps anti-thyroperoxydase (TPO) dans certaines cohortes. La carence en vitamine D a également été associée à un risque accru de maladie thyroïdienne auto-immune. Il a été rapporté que la supplémentation en vitamine D supprime la fonction des cellules T CD4+ et des cellules NK dans des études précliniques et cliniques. On ne sait pas si la carence en vitamine D joue un rôle dans le développement des EI chez les patients traités avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. De plus, on ne sait pas si une carence ou une supplémentation en vitamine D modifie le taux de réponse aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.

L'inhibition de PD-1/PD-L1 a démontré une efficacité clinique dans une gamme de tumeurs malignes avec un traitement conduisant à un bénéfice durable. Cependant, ce type de traitement peut entraîner une toxicité à médiation immunitaire qui, si elle est de haut grade, peut nécessiter des interventions ou une prise en charge avec des stéroïdes à forte dose. À ce titre, l'identification de biomarqueurs de toxicité et de stratégies pour minimiser le risque de toxicité est très importante. Les taux sériques de 25-hydroxyvitamine D ont été inversement corrélés aux taux d'anticorps anti-thyroperoxydase (TPO) dans certaines cohortes. La carence en vitamine D a également été associée à un risque accru de maladie thyroïdienne auto-immune. Cette étude prévoit de déterminer si une carence initiale des taux sériques de 25-hydroxyvitamine D est corrélée à un risque altéré de développer une toxicité à médiation immunitaire de la glande thyroïde chez les patients traités par immunothérapie anti-PD1/PD-L1.