Korelace hladiny vitaminu D k endokrinní autoimunitní toxicitě v důsledku inhibitorů imunitního kontrolního bodu

Do roku 2011 nebyla schválena žádná terapie s prokázaným celkovým přínosem pro přežití (FDA) pro léčbu stadia IV (diseminovaného) melanomu. V roce 2011 byl ipilimumab, inhibitor CTLA-4, schválen FDA pro léčbu melanomu stadia IV, což představuje první imunoterapii, která prodlužuje celkové přežití. CTLA-4 je exprimován na povrchu aktivovaných T buněk a váže se na B7 na buňkách prezentujících antigen s vyšší afinitou než kostimulační protein CD28. Tím, že CTLA-4 soutěží o a narušuje vazbu CD28 na B7, zabraňuje kostimulaci T-buněk, což vede k utlumení imunitní odpovědi. Ipilimumab je monoklonální protilátka IgG1, která se váže na CTLA-4 inhibičním způsobem. Léčba melanomu stadia IV ipilimumabem přináší celkové zlepšení přežití při srovnání randomizovaným způsobem s léčbou peptidovou vakcínou, přičemž medián přežití se zvýšil z 6 na 10 měsíců a 2leté přežití se zvýšilo ze 14 % na 24 %. Přínos je trvalý, protože celková míra přežití klesá na 21 % do 3. roku s následným sledováním až 10 let.

Regulace aktivity imunitních T-buněk je komplexní zahrnující mnohočetné aktivační a inhibiční proteinové interakce s buňkami prezentujícími antigen. T-buňky exprimují protein programovanou smrt-1 (PD-1), který když se naváže na svůj ligand PD-L1 normálně exprimovaný na periferních tkáních, inhibuje aktivitu T-buněk. Mnoho melanomů selektuje aberantní expresi PD-L1. Když T-buňky infiltrují do mikroprostředí tumoru metastázy melanomu, PD-1 na infiltrujících T-buňkách se váže na tumor exprimovaný PD-L1, což vede k inhibici aktivity T-buněk. Blokování interakce PD-1 s PD-L1 u melanomu stadia IV vede ke klinické účinnosti. Dva inhibitory PD-1, nivolumab a pembrolizumab, byly schváleny FDA v roce 2014 pro léčbu melanomu stadia IV s mírou odpovědi přibližně 40 % a 5letým přežitím po léčbě nivolumabem 35 %. V roce 2015 byla současná léčba ipilimumabem a nivolumabem schválena FDA na základě 57,6% míry odpovědi.

Ipilimumab se podává intravenózní infuzí jako jediná látka každé 3 týdny, celkem čtyři léčby. Nivolumab se podává intravenózně každé dva týdny v dávce 240 mg nebo každé čtyři týdny v dávce 480 mg, zatímco pembrolizumab se podává každé tři týdny v dávce 200 mg nebo každých 6 týdnů v dávce 400 mg na dávku. Při současné léčbě ipilimumabem a nivolumabem se tato kombinace podává každé tři týdny ve 4 dávkách a poté se nivolumab podává v infuzi jako jediná látka každé dva týdny.

Inhibice aktivity imunitních buněk v mikroprostředí nádoru prostřednictvím selekce exprese PD-L1 na nádorových buňkách není specifická pro melanom. Klinická účinnost byla oceněna u řady malignit, které vedly k četným schválením FDA pro stadium IV onemocnění. Konkrétně pembrolizumab je také schválen FDA pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic ve stadiu IV a recidivujícího nebo metastatického HNSCC. Nivolumab je také schválen FDA pro léčbu metastatického nemalobuněčného karcinomu plic, pokročilého renálního karcinomu, klasického Hodgkinova lymfomu a recidivujícího nebo metastatického spinocelulárního karcinomu hlavy a krku.

Vzhledem k mechanismu účinku inhibitorů CTLA-4 a PD-1 je toxicita z velké části zprostředkovaná imunitou. Incidence imunitně zprostředkované toxicity stupně 3 nebo vyšší po léčbě ipilimumabem v monoterapii je přibližně 25 %. Po léčbě nivolumabem nebo pembrolizumabem je riziko takové toxicity 17–20 %, zatímco po kombinované léčbě ipilimumabem a nivolumabem je riziko 55–59 %. Toxicita se může projevit na základě postiženého orgánu nebo tkáně, jako je vyrážka, kolitida, hepatitida, nefritida, pankreatitida, myokarditida, pneumonitida, uveitida, neurologická nebo endokrinní.

Autoimunitní endokrinopatie (onemocnění štítné žlázy, hypofyzitida, selhání nadledvin a diabetes) byly hlášeny u 6–25 % pacientů na anti-PD-1 terapii v různých sériích případů. Při současné inhibici CTLA-4 a PD-1 je míra imunitně zprostředkované toxicity štítné žlázy přibližně 15 %. Autoimunitní onemocnění štítné žlázy lze snadno detekovat rutinními krevními testy dříve, než se u pacienta rozvinou symptomy, je spojeno se známými autoprotilátkami, které mají klinické testy, a autoimunitní onemocnění štítné žlázy lze v případě potřeby léčit substitucí hormonů štítné žlázy.

Hladiny 25-hydroxyvitamínu D v séru byly v některých kohortách nepřímo korelovány s hladinami protilátek proti tyreoperoxidáze (TPO). Nedostatek vitaminu D je také spojován se zvýšeným rizikem autoimunitního onemocnění štítné žlázy. V preklinických a klinických studiích bylo hlášeno, že suplementace vitaminu D potlačuje funkci CD4+ T buněk a NK buněk. Není známo, zda nedostatek vitaminu D hraje roli v rozvoji irAE u pacientů léčených inhibitory imunitního kontrolního bodu. Kromě toho není známo, zda nedostatek nebo suplementace vitaminu D mění rychlost odpovědi na inhibitory imunitního kontrolního bodu.

Inhibice PD-1/PD-L1 prokázala klinickou účinnost u řady malignit s léčbou vedoucí k trvalému prospěchu. Tento typ léčby však může vést k imunitně zprostředkované toxicitě, která v případě vysokého stupně může vyžadovat zásahy nebo léčbu vysokými dávkami steroidů. Identifikace biomarkerů toxicity a strategie pro minimalizaci rizika toxicity jsou jako takové velmi důležité. Hladiny 25-hydroxyvitamínu D v séru byly v některých kohortách nepřímo korelovány s hladinami protilátek proti tyreoperoxidáze (TPO). Nedostatek vitaminu D je také spojován se zvýšeným rizikem autoimunitního onemocnění štítné žlázy. Tato studie plánuje určit, zda výchozí deficit hladin 25-hydroxy vitaminu D v séru koreluje se změněným rizikem rozvoje imunitně zprostředkované toxicity štítné žlázy u pacientů léčených imunoterapií anti-PD1/PD-L1.