Korrelation vitamin D-nivå till endokrin autoimmun toxicitet på grund av immunkontrollpunktshämmare

Fram till 2011 godkändes ingen behandling med bevisad överlevnadsfördel från Food and Drug Administration (FDA) för behandling av stadium IV (spritt) melanom. År 2011 godkändes ipilimumab, en hämmare av CTLA-4, av FDA för behandling av melanom i stadium IV, vilket representerar den första immunterapin som ger en ökning av den totala överlevnaden. CTLA-4 uttrycks på ytan av aktiverade T-celler och binder till B7 på antigenpresenterande celler med högre affinitet än det samstimulerande proteinet CD28. Genom att konkurrera om och störa bindningen av CD28 till B7 förhindrar CTLA-4 T-cellssamstimulering som leder till en dämpning av immunsvaret. Ipilimumab är en IgG1 monoklonal antikropp som binder CTLA-4 på ett hämmande sätt. Behandling av melanom i stadium IV med ipilimumab ger en total överlevnadsfördel jämfört på randomiserat sätt med peptidvaccinbehandling, med medianöverlevnaden som ökar från 6 till 10 månader och 2-årsöverlevnaden ökar från 14 % till 24 %. Nyttan är varaktig eftersom den totala överlevnaden platåger till 21 % år 3 med uppföljning som sträcker sig upp till 10 år.

Regleringen av immun T-cellsaktivitet är komplex och involverar multipla aktiverande och hämmande proteininteraktioner med antigenpresenterande celler. T-celler uttrycker proteinet programmerad död-1 (PD-1) som när det binds till sin ligand PD-L1 normalt uttryckt på perifera vävnader hämmar T-cellsaktivitet. Många melanom väljer avvikande uttryck av PD-L1. När T-celler infiltrerar melanommetastastumörens mikromiljö binder PD-1 på de infiltrerande T-cellerna den tumöruttryckta PD-L1, vilket leder till hämning av T-cellsaktivitet. Blockering av interaktionen mellan PD-1 och PD-L1 i stadium IV melanom leder till klinisk effekt. Två hämmare av PD-1, nivolumab och pembrolizumab, godkändes av FDA 2014 för behandlingsstadium IV melanom med svarsfrekvenser på ungefär 40 % och 5-års överlevnad postnivolumab behandling på 35 %. Under 2015 godkändes samtidig behandling med ipilimumab och nivolumab av FDA på basis av en svarsfrekvens på 57,6 %.

Ipilimumab infunderas intravenöst som ett enda medel var tredje vecka under totalt fyra behandlingar. Nivolumab administreras intravenöst varannan vecka i dosen 240 mg eller var fjärde vecka med en dos på 480 mg medan pembrolizumab infunderas var tredje vecka i dosen 200 mg eller var sjätte vecka med 400 mg per dos. Med samtidig behandling med ipilimumab och nivolumab ges kombinationen var tredje vecka i 4 doser och sedan infunderas nivolumab som ett enda medel varannan vecka.

Hämningen av immuncellsaktivitet i tumörmikromiljön genom val av PD-L1-uttryck på tumörceller är inte specifik för melanom. Klinisk effekt har uppskattats i en rad maligniteter som leder till flera FDA-godkännanden för sjukdom i stadium IV. Specifikt är pembrolizumab också godkänt av FDA för behandling av icke-småcellig lungcancer i stadium IV och återkommande eller metastaserande HNSCC. Nivolumab är också FDA-godkänt för behandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer, avancerad njurcellscancer, klassisk Hodgkin-lymfom och återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och nacke.

Med tanke på verkningsmekanismen för CTLA-4- och PD-1-hämmare är toxiciteten till stor del immunmedierad. Incidensen av immunförmedlad toxicitet av grad 3 eller högre efter behandling med ipilimumab med enbart läkemedel är cirka 25 %. Efter nivolumab- eller pembrolizumabbehandling är risken för sådan toxicitet 17-20 % medan risken efter kombinerad ipilimumab- och nivolumabbehandling är 55-59 %. Toxicitet kan manifesteras baserat på involverade organ eller vävnader såsom hudutslag, kolit, hepatit, nefrit, pankreatit, myokardit, pneumonit uveit, neurologisk eller endokrin.

Autoimmuna endokrinopatier (sköldkörtelsjukdom, hypofysit, binjuresvikt och diabetes) har rapporterats hos 6-25 % av patienterna på anti-PD-1-behandlingar i olika fallserier. Med samtidig CTLA-4- och PD-1-hämning är graden av sköldkörtelimmunförmedlad toxicitet cirka 15 %. Autoimmun sköldkörtelsjukdom kan lätt upptäckas på rutinmässiga blodprov innan patienten utvecklar symtom, är associerad med kända autoantikroppar som har kliniska analyser, och autoimmun sköldkörtelsjukdom kan behandlas med sköldkörtelhormonersättning vid behov.

Serumnivåer av 25-hydroxivitamin D har varit omvänt korrelerade med nivåerna av anti-tyroperoxidas (TPO) antikroppar i vissa kohorter. D-vitaminbrist har också kopplats till en ökad risk för autoimmun sköldkörtelsjukdom. D-vitamintillskott har rapporterats undertrycka CD4+ T-celler och NK-cellsfunktion i prekliniska och kliniska studier. Det är inte känt om D-vitaminbrist spelar en roll i utvecklingen av irAE hos patienter som behandlas med immunkontrollpunktshämmare. Dessutom är det inte känt om D-vitaminbrist eller tillskott förändrar svarshastigheten på immunkontrollpunktshämmare.

PD-1/PD-L1-hämning har visat klinisk effekt i en rad maligniteter med behandling som leder till varaktig nytta. Men denna typ av behandling kan leda till immunförmedlad toxicitet som om hög grad kan kräva ingrepp eller behandling med höga doser steroider. Som sådan är det mycket viktigt att identifiera biomarkörer för toxicitet och strategier för att minimera toxicitetsrisken. Serumnivåer av 25-hydroxivitamin D har varit omvänt korrelerade med nivåerna av anti-tyroperoxidas (TPO) antikroppar i vissa kohorter. D-vitaminbrist har också kopplats till en ökad risk för autoimmun sköldkörtelsjukdom. Denna studie planerar att fastställa om baslinjebrist i serumnivåer av 25-hydroxi vitamin D korrelerar med förändrad risk för att utveckla immunförmedlad toxicitet i sköldkörteln hos patienter som behandlas med anti-PD1/PD-L1 immunterapi.