D-vitamiinitason korrelaatio endokriiniseen autoimmuunimyrkyllisyyteen, joka johtuu immuunijärjestelmän tarkastuspisteen estäjistä

Vuoteen 2011 mennessä Food and Drug Administration (FDA) ei hyväksynyt yhtään hoitoa, jolla olisi todistettu kokonaiseloonjäämishyöty, IV-vaiheen (levitetty) melanooman hoitoon. Vuonna 2011 ipilimumabi, CTLA-4:n estäjä, sai FDA:n hyväksynnän vaiheen IV melanooman hoitoon, mikä on ensimmäinen immunoterapia, joka lisäsi kokonaiseloonjäämistä. CTLA-4 ilmentyy aktivoitujen T-solujen pinnalla ja sitoutuu B7:ään antigeeniä esittelevissä soluissa suuremmalla affiniteetilla kuin kostimuloiva proteiini CD28. Kilpailemalla CD28:n sitoutumisesta B7:ään ja häiritsemällä sen sitoutumista CTLA-4 estää T-solujen yhteisstimulaation, joka johtaa immuunivasteen heikkenemiseen. Ipilimumabi on IgG1-monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoo CTLA-4:ää estävällä tavalla. IV-vaiheen melanooman hoito ipilimumabilla tuottaa kokonaiseloonjäämisedun, kun sitä verrataan satunnaistetulla tavalla peptidirokotehoitoon. Eloonjäämisen mediaani kasvaa 6 kuukaudesta 10 kuukauteen ja 2 vuoden eloonjäämisaika 14 %:sta 24 %:iin. Hyöty on kestävää, koska kokonaiseloonjäämisaste laskee 21 %:iin vuoteen 3 mennessä ja seuranta ulottuu jopa 10 vuoteen.

Immuuni-T-soluaktiivisuuden säätely on monimutkaista, ja siihen liittyy useita aktivoivia ja estäviä proteiinivuorovaikutuksia antigeeniä esittelevien solujen kanssa. T-solut ekspressoivat proteiinia ohjelmoitua death-1:tä (PD-1), joka sitoutuessaan ligandiinsa PD-L1, joka normaalisti ilmentyy perifeerisissä kudoksissa, estää T-solujen aktiivisuutta. Monet melanoomat valitsevat PD-L1:n poikkeavan ilmentymisen. Kun T-solut tunkeutuvat melanooman etäpesäkkeitä aiheuttavan kasvaimen mikroympäristöön, tunkeutuvien T-solujen PD-1 sitoo kasvaimen ekspressoimaa PD-L1:tä, mikä estää T-solujen aktiivisuuden. PD-1:n ja PD-L1:n vuorovaikutuksen estäminen vaiheen IV melanoomassa johtaa kliiniseen tehokkuuteen. Kaksi PD-1:n estäjää, nivolumabi ja pembrolitsumabi, sai FDA:n hyväksynnän vuonna 2014 IV-vaiheen melanooman hoitoon. Vasteprosentti oli noin 40 % ja 5 vuoden eloonjäämisaste nivolumabihoidon jälkeen 35 %. Vuonna 2015 samanaikainen hoito ipilimumabilla ja nivolumabilla oli FDA:n hyväksymä 57,6 %:n vasteprosentin perusteella.

Ipilimumabia infusoidaan suonensisäisesti yhtenä aineena 3 viikon välein yhteensä neljän hoidon ajan. Nivolumabia annetaan suonensisäisesti kahden viikon välein annoksella 240 mg tai joka neljäs viikko annoksella 480 mg, kun taas pembrolitsumabia infusoidaan joka kolmas viikko annoksella 200 mg tai joka 6. viikko annoksella 400 mg per annos. Samanaikaisessa ipilimumabi- ja nivolumabihoidossa yhdistelmää annetaan kolmen viikon välein 4 annosta ja sitten nivolumabi infusoidaan yksittäisenä aineena kahden viikon välein.

Immuunisolujen aktiivisuuden estäminen kasvainmikroympäristössä PD-L1:n ilmentymisen selektiolla kasvainsoluissa ei ole spesifistä melanoomalle. Kliinistä tehoa on arvostettu useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, jotka ovat johtaneet useisiin FDA-hyväksyntöihin vaiheen IV taudille. Erityisesti pembrolitsumabi on myös FDA:n hyväksymä vaiheen IV ei-pienisoluisen keuhkosyövän ja toistuvan tai metastaattisen HNSCC:n hoitoon. Nivolumabi on myös FDA:n hyväksymä metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän, pitkälle edenneen munuaissolusyövän, klassisen Hodgkin-lymfooman ja toistuvan tai metastaattisen pään ja kaulan okasolusyövän hoitoon.

Ottaen huomioon CTLA-4- ja PD-1-estäjien toimintamekanismin toksisuus on suurelta osin immuunivälitteistä. Asteen 3 tai korkeamman immuunivälitteisen toksisuuden ilmaantuvuus yksittäisen ipilimumabihoidon jälkeen on noin 25 %. Nivolumabi- tai pembrolitsumabihoidon jälkeen tällaisen toksisuuden riski on 17-20 %, kun taas ipilimumabi- ja nivolumabiyhdistelmähoidon jälkeen riski on 55-59 %. Toksisuus voi ilmetä asiaan liittyvien elinten tai kudosten perusteella, kuten ihottuma, paksusuolentulehdus, hepatiitti, nefriitti, haimatulehdus, sydänlihastulehdus, pneumoniitti uveiitti, neurologinen tai endokriininen.

Autoimmuunisia endokrinopatioita (kilpirauhasen sairaus, hypofysiitti, lisämunuaisen vajaatoiminta ja diabetes) on raportoitu 6–25 %:lla potilaista, jotka ovat saaneet anti-PD-1-hoitoa eri tapaussarjoissa. Samanaikaisella CTLA-4:n ja PD-1:n estämisellä kilpirauhasen immuunivälitteisen toksisuuden määrä on noin 15 %. Autoimmuunikilpirauhassairaus voidaan helposti todeta rutiininomaisilla verikokeilla ennen kuin potilaalle kehittyy oireita, se liittyy tunnettuihin autovasta-aineisiin, joilla on kliinisiä määrityksiä, ja autoimmuunikilpirauhassairaus voidaan tarvittaessa hoitaa kilpirauhashormonikorvauksella.

Seerumin 25-hydroksi-D-vitamiinitasot ovat korreloineet käänteisesti anti-tyroperoksidaasi (TPO) -vasta-aineiden kanssa joissakin kohortteissa. D-vitamiinin puutos on myös yhdistetty lisääntyneeseen autoimmuunikilpirauhasen sairauden riskiin. D-vitamiinilisän on raportoitu estävän CD4+ T-solujen ja NK-solujen toimintaa prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa. Ei tiedetä, onko D-vitamiinin puutteella merkitystä irAE:n kehittymisessä potilailla, joita hoidetaan immuunitarkistuspisteen estäjillä. Lisäksi ei tiedetä, muuttaako D-vitamiinin puutos tai lisäravinto immuunijärjestelmän estäjien vastenopeutta.

PD-1/PD-L1:n esto on osoittanut kliinistä tehoa useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, ja hoito on johtanut kestävään hyötyyn. Tämän tyyppinen hoito voi kuitenkin johtaa immuunivälitteiseen toksisuuteen, joka korkean tason vuoksi voi edellyttää interventioita tai hoitoa suurilla steroideilla. Sellaisenaan toksisuuden biomarkkerien tunnistaminen ja strategiat toksisuusriskin minimoimiseksi ovat erittäin tärkeitä. Seerumin 25-hydroksi-D-vitamiinitasot ovat korreloineet käänteisesti anti-tyroperoksidaasi (TPO) -vasta-aineiden kanssa joissakin kohortteissa. D-vitamiinin puutos on myös yhdistetty lisääntyneeseen autoimmuunikilpirauhasen sairauden riskiin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, korreloiko seerumin 25-hydroksi-D-vitamiinipitoisuuksien peruspuutos kilpirauhasen immuunivälitteisen toksisuuden kehittymisen muuttuneen riskin kanssa potilailla, joita hoidetaan anti-PD1/PD-L1-immunoterapialla.