Correlación del nivel de vitamina D con la toxicidad autoinmune endocrina debido a los inhibidores del punto de control inmunitario

Hasta 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) no aprobó ninguna terapia con un beneficio comprobado en la supervivencia general para el tratamiento del melanoma en estadio IV (diseminado). En 2011, ipilimumab, un inhibidor de CTLA-4, fue aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma en etapa IV, lo que representa la primera inmunoterapia que confiere un aumento en la supervivencia general. CTLA-4 se expresa en la superficie de las células T activadas y se une a B7 en las células presentadoras de antígenos con mayor afinidad que la proteína coestimuladora CD28. Al competir e interrumpir la unión de CD28 a B7, CTLA-4 evita la coestimulación de las células T, lo que conduce a una disminución de la respuesta inmunitaria. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 que se une a CTLA-4 de forma inhibitoria. El tratamiento del melanoma en estadio IV con ipilimumab confiere un beneficio de supervivencia general en comparación con el tratamiento con vacuna peptídica de forma aleatoria, con un aumento de la supervivencia media de 6 a 10 meses y un aumento de la supervivencia a 2 años del 14 % al 24 %. El beneficio es duradero ya que la tasa de supervivencia general se estabiliza en un 21 % en el año 3 con un seguimiento que se extiende hasta 10 años.

La regulación de la actividad de las células T inmunitarias es compleja e implica múltiples interacciones de proteínas activadoras e inhibidoras con células presentadoras de antígenos. Las células T expresan la proteína de muerte programada 1 (PD-1) que, cuando se une a su ligando PD-L1, que normalmente se expresa en los tejidos periféricos, inhibe la actividad de las células T. Muchos melanomas seleccionan la expresión aberrante de PD-L1. Cuando las células T se infiltran en el microentorno del tumor de metástasis de melanoma, el PD-1 en las células T infiltrantes se une al PD-L1 expresado en el tumor, lo que conduce a la inhibición de la actividad de las células T. El bloqueo de la interacción de PD-1 a PD-L1 en el melanoma en etapa IV conduce a la eficacia clínica. Dos inhibidores de PD-1, nivolumab y pembrolizumab, fueron aprobados por la FDA en 2014 para el tratamiento del melanoma en estadio IV con tasas de respuesta de aproximadamente el 40 % y una supervivencia a los 5 años después del tratamiento con nivolumab del 35 %. En 2015, el tratamiento simultáneo con ipilimumab y nivolumab fue aprobado por la FDA sobre la base de una tasa de respuesta del 57,6 %.

Ipilimumab se infunde por vía intravenosa como agente único cada 3 semanas para un total de cuatro tratamientos. Nivolumab se administra por vía intravenosa cada dos semanas a una dosis de 240 mg o cada cuatro semanas a una dosis de 480 mg, mientras que pembrolizumab se infunde cada tres semanas a una dosis de 200 mg o cada 6 semanas a una dosis de 400 mg por dosis. Con el tratamiento simultáneo de ipilimumab y nivolumab, la combinación se administra cada tres semanas en 4 dosis y luego se infunde nivolumab como agente único cada dos semanas.

La inhibición de la actividad de las células inmunitarias en el microambiente tumoral a través de la selección de la expresión de PD-L1 en las células tumorales no es específica del melanoma. La eficacia clínica se ha apreciado en una variedad de neoplasias malignas que han dado lugar a múltiples aprobaciones de la FDA para la enfermedad en estadio IV. Específicamente, pembrolizumab también está aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en etapa IV y el HNSCC recurrente o metastásico. Nivolumab también está aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, carcinoma de células renales avanzado, linfoma de Hodgkin clásico y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico.

Dado el mecanismo de acción de los inhibidores de CTLA-4 y PD-1, la toxicidad está mediada en gran medida por el sistema inmunitario. La incidencia de toxicidad mediada por el sistema inmunitario de grado 3 o superior después del tratamiento con ipilimumab como agente único es de aproximadamente el 25 %. Después del tratamiento con nivolumab o pembrolizumab, el riesgo de dicha toxicidad es del 17-20 %, mientras que después del tratamiento combinado con ipilimumab y nivolumab, el riesgo es del 55-59 %. La toxicidad puede manifestarse según el órgano o tejido involucrado, como erupción cutánea, colitis, hepatitis, nefritis, pancreatitis, miocarditis, neumonitis, uveítis, neurológica o endocrina.

Se han notificado endocrinopatías autoinmunes (enfermedad de la tiroides, hipofisitis, insuficiencia suprarrenal y diabetes) en el 6-25 % de los pacientes con terapias anti-PD-1 en diferentes series de casos. Con la inhibición simultánea de CTLA-4 y PD-1, la tasa de toxicidad mediada por la inmunidad tiroidea es de aproximadamente el 15 %. La enfermedad tiroidea autoinmune se puede detectar fácilmente en análisis de sangre de rutina antes de que el paciente desarrolle síntomas, se asocia con autoanticuerpos conocidos que tienen ensayos clínicos y la enfermedad tiroidea autoinmune se puede tratar con reemplazo de hormona tiroidea, si es necesario.

Los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D se han correlacionado inversamente con los niveles de anticuerpos anti-tiroperoxidasa (TPO) en algunas cohortes. La deficiencia de vitamina D también se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedad tiroidea autoinmune. Se ha informado que la suplementación con vitamina D suprime la función de las células NK y las células T CD4+ en estudios preclínicos y clínicos. No se sabe si la deficiencia de vitamina D juega un papel en el desarrollo de los irAE en pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunitario. Además, no se sabe si la deficiencia o los suplementos de vitamina D alteran la tasa de respuesta a los inhibidores del punto de control inmunitario.

La inhibición de PD-1/PD-L1 ha demostrado eficacia clínica en una variedad de tumores malignos con un tratamiento que conduce a un beneficio duradero. Sin embargo, este tipo de tratamiento puede conducir a una toxicidad inmunomediada que, si es de alto grado, puede requerir intervenciones o manejo con dosis altas de esteroides. Como tales, la identificación de biomarcadores de toxicidad y las estrategias para minimizar el riesgo de toxicidad son muy importantes. Los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D se han correlacionado inversamente con los niveles de anticuerpos anti-tiroperoxidasa (TPO) en algunas cohortes. La deficiencia de vitamina D también se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedad tiroidea autoinmune. Este estudio planea determinar si la deficiencia inicial en los niveles séricos de 25-hidroxi vitamina D se correlaciona con un riesgo alterado de desarrollar toxicidad inmunomediada de la glándula tiroides en pacientes tratados con inmunoterapia anti-PD1/PD-L1.