维生素 D 水平与免疫检查点抑制剂引起的内分泌自身免疫毒性的相关性

直到 2011 年，食品和药物管理局 (FDA) 才批准用于治疗 IV 期（播散性）黑色素瘤的治疗方法已证实具有总体生存益处。 2011 年，CTLA-4 抑制剂易普利姆玛 (ipilimumab) 被 FDA 批准用于治疗 IV 期黑色素瘤，这是第一个提高总生存期的免疫疗法。 CTLA-4 在活化的 T 细胞表面表达，并以比共刺激蛋白 CD28 更高的亲和力与抗原呈递细胞上的 B7 结合。 通过竞争和破坏 CD28 与 B7 的结合，CTLA-4 可防止导致免疫反应减弱的 T 细胞共刺激。 Ipilimumab 是一种 IgG1 单克隆抗体，它以抑制方式结合 CTLA-4。 与肽疫苗治疗的随机方式相比，使用易普利姆玛治疗 IV 期黑色素瘤可带来总体生存获益，中位生存期从 6 个月增加到 10 个月，2 年生存率从 14% 增加到 24%。 益处是持久的，因为到第 3 年总生存率稳定在 21%，随访时间延长至 10 年。

免疫 T 细胞活性的调节很复杂，涉及多种激活和抑制蛋白与抗原呈递细胞的相互作用。 T 细胞表达蛋白质程序性死亡 1 (PD-1)，当与其配体 PD-L1 结合时，通常在外周组织上表达会抑制 T 细胞活性。 许多黑色素瘤选择 PD-L1 的异常表达。 当 T 细胞浸润黑色素瘤转移肿瘤微环境时，浸润 T 细胞上的 PD-1 结合肿瘤表达的 PD-L1，从而抑制 T 细胞活性。 在 IV 期黑色素瘤中阻断 PD-1 与 PD-L1 的相互作用可提高临床疗效。 PD-1 的两种抑制剂纳武单抗和派姆单抗于 2014 年被 FDA 批准用于治疗 IV 期黑色素瘤，反应率接近 40%，纳武单抗治疗后的 5 年生存率为 35%。 2015 年，易普利姆玛和纳武利尤单抗的联合治疗以 57.6% 的缓解率获得 FDA 批准。

伊匹单抗作为单一药物每 3 周静脉输注一次，总共进行四次治疗。 Nivolumab 每两周以 240 mg 的剂量静脉内给药，或每 4 周以 480 mg 的剂量静脉内给药，而 pembrolizumab 以 200 mg 的剂量每三周或每 6 周以每剂 400 mg 的剂量输注。 在同时进行 ipilimumab 和 nivolumab 治疗的情况下，该组合每三周给药一次，共 4 剂，然后每两周将 nivolumab 作为单一药物输注一次。

通过选择肿瘤细胞上的 PD-L1 表达来抑制肿瘤微环境中的免疫细胞活性，对黑色素瘤并不特异。 临床疗效在一系列恶性肿瘤中得到认可，导致多项 FDA 批准用于 IV 期疾病。 特别是 pembrolizumab 也被 FDA 批准用于治疗 IV 期非小细胞肺癌和复发性或转移性 HNSCC。 Nivolumab 还被 FDA 批准用于治疗转移性非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤以及复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌。

鉴于 CTLA-4 和 PD-1 抑制剂的作用机制，毒性主要是免疫介导的。 单药易普利姆玛治疗后 3 级或更高免疫介导毒性的发生率约为 25%。 纳武单抗或派姆单抗治疗后，此类毒性的风险为 17-20%，而易普利姆玛和纳武单抗联合治疗后，风险为 55-59%。 毒性可根据涉及的器官或组织表现出来，例如皮疹、结肠炎、肝炎、肾炎、胰腺炎、心肌炎、肺炎、葡萄膜炎、神经或内分泌。

在不同的病例系列中，6-25% 的抗 PD-1 治疗患者报告了自身免疫性内分泌病（甲状腺疾病、垂体炎、肾上腺衰竭和糖尿病）。 在同时抑制 CTLA-4 和 PD-1 的情况下，甲状腺免疫介导的毒性发生率约为 15%。 在患者出现症状之前，可以通过常规血液检查轻松检测到自身免疫性甲状腺疾病，该疾病与具有临床检测的已知自身抗体相关，并且如果需要，可以通过甲状腺激素替代治疗自身免疫性甲状腺疾病。

在某些队列中，血清 25-羟基维生素 D 水平与抗甲状腺过氧化物酶 (TPO) 抗体水平呈负相关。 维生素 D 缺乏症也与自身免疫性甲状腺疾病的风险增加有关。 据报道，在临床前和临床研究中补充维生素 D 可抑制 CD4+ T 细胞和 NK 细胞功能。 尚不清楚维生素 D 缺乏症是否在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的 irAE 的发生中起作用。 此外，尚不清楚维生素 D 缺乏或补充是否会改变对免疫检查点抑制剂的反应速度。

PD-1/PD-L1 抑制已证明在一系列恶性肿瘤中具有临床疗效，治疗可带来持久的益处。 然而，这种类型的治疗会导致免疫介导的毒性，如果级别高，则需要使用高剂量类固醇进行干预或管理。 因此，识别毒性生物标志物和将毒性风险降至最低的策略非常重要。 在某些队列中，血清 25-羟基维生素 D 水平与抗甲状腺过氧化物酶 (TPO) 抗体水平呈负相关。 维生素 D 缺乏症也与自身免疫性甲状腺疾病的风险增加有关。 本研究计划确定血清 25-羟基维生素 D 水平的基线缺乏是否与接受抗 PD1/PD-L1 免疫治疗的患者发生甲状腺免疫介导毒性的风险改变相关。