Korelacja poziomu witaminy D z endokrynologiczną toksycznością autoimmunologiczną spowodowaną inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego

Do 2011 r. żadna terapia o udowodnionej zwiększeniu przeżycia całkowitego nie została zatwierdzona przez Food and Drug Administration (FDA) do leczenia czerniaka w stadium IV (rozsianym). W 2011 roku ipilimumab, inhibitor CTLA-4, został zatwierdzony przez FDA do leczenia czerniaka w IV stopniu zaawansowania, co stanowi pierwszą immunoterapię zapewniającą zwiększenie przeżycia całkowitego. CTLA-4 ulega ekspresji na powierzchni aktywowanych limfocytów T i wiąże się z B7 na komórkach prezentujących antygen z wyższym powinowactwem niż kostymulujące białko CD28. Konkurując i przerywając wiązanie CD28 z B7, CTLA-4 zapobiega kostymulacji limfocytów T, co prowadzi do osłabienia odpowiedzi immunologicznej. Ipilimumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które wiąże się z CTLA-4 w sposób hamujący. Leczenie czerniaka w stadium IV za pomocą ipilimumabu zapewnia poprawę całkowitego przeżycia w porównaniu z randomizacją do leczenia szczepionką peptydową, przy czym mediana przeżycia wzrasta z 6 do 10 miesięcy, a przeżycie 2-letnie wzrasta z 14% do 24%. Korzyść jest trwała, ponieważ całkowity wskaźnik przeżycia osiąga plateau na poziomie 21% do 3 roku, a okres obserwacji rozciąga się do 10 lat.

Regulacja aktywności immunologicznych limfocytów T jest złożona i obejmuje wiele interakcji białek aktywujących i hamujących z komórkami prezentującymi antygen. Limfocyty T wykazują ekspresję białka zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1), które po związaniu ze swoim ligandem PD-L1 normalnie eksprymowanym w tkankach obwodowych hamuje aktywność limfocytów T. Wiele czerniaków wybiera nieprawidłową ekspresję PD-L1. Gdy limfocyty T naciekają mikrośrodowisko nowotworu z przerzutami czerniaka, PD-1 na naciekających komórkach T wiąże ekspresję PD-L1 w guzie, co prowadzi do zahamowania aktywności limfocytów T. Blokowanie interakcji PD-1 z PD-L1 w czerniaku w IV stopniu zaawansowania prowadzi do skuteczności klinicznej. Dwa inhibitory PD-1, niwolumab i pembrolizumab, zostały zatwierdzone przez FDA w 2014 r. do leczenia czerniaka w stadium IV z odsetkiem odpowiedzi około 40% i 5-letnim przeżyciem po leczeniu niwolumabem wynoszącym 35%. W 2015 r. jednoczesne leczenie ipilimumabem i niwolumabem zostało zatwierdzone przez FDA na podstawie 57,6% wskaźnika odpowiedzi.

Ipilimumab jest podawany we wlewie dożylnym jako pojedynczy środek co 3 tygodnie, co daje w sumie cztery zabiegi. Niwolumab podaje się dożylnie co dwa tygodnie w dawce 240 mg lub co cztery tygodnie w dawce 480 mg, natomiast pembrolizumab we wlewie co trzy tygodnie w dawce 200 mg lub co 6 tygodni w dawce 400 mg na dawkę. Przy równoczesnym leczeniu ipilimumabem i niwolumabem połączenie podaje się co trzy tygodnie w 4 dawkach, a następnie niwolumab podaje się we wlewie jako pojedynczy środek co dwa tygodnie.

Hamowanie aktywności komórek odpornościowych w mikrośrodowisku guza poprzez selekcję ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych nie jest swoiste dla czerniaka. Skuteczność kliniczna została doceniona w szeregu nowotworów złośliwych, co doprowadziło do wielu zatwierdzeń FDA dla choroby w stadium IV. W szczególności pembrolizumab jest również zatwierdzony przez FDA do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium IV oraz nawracającego lub przerzutowego HNSCC. Niwolumab jest również zatwierdzony przez FDA do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami, zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, klasycznego chłoniaka Hodgkina oraz nawracającego lub przerzutowego płaskonabłonkowego raka głowy i szyi.

Biorąc pod uwagę mechanizm działania inhibitorów CTLA-4 i PD-1, toksyczność jest w dużej mierze zależna od układu immunologicznego. Częstość występowania toksyczności o podłożu immunologicznym stopnia 3. lub wyższego po leczeniu ipilimumabem w monoterapii wynosi około 25%. Po leczeniu niwolumabem lub pembrolizumabem ryzyko takiej toksyczności wynosi 17-20%, podczas gdy po leczeniu skojarzonym ipilimumabem i niwolumabem ryzyko takiej toksyczności wynosi 55-59%. Toksyczność może objawiać się w zależności od zajętego narządu lub tkanki, takiej jak wysypka, zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zapalenie trzustki, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc zapalenie błony naczyniowej oka, neurologiczne lub endokrynologiczne.

Endokrynopatie autoimmunologiczne (choroba tarczycy, zapalenie przysadki, niewydolność nadnerczy i cukrzyca) zgłaszano u 6-25% pacjentów leczonych anty-PD-1 w różnych seriach przypadków. Przy równoczesnym hamowaniu CTLA-4 i PD-1 częstość toksyczności immunologicznej tarczycy wynosi około 15%. Autoimmunologiczną chorobę tarczycy można łatwo wykryć na podstawie rutynowych badań krwi, zanim u pacjenta wystąpią objawy, jest ona związana ze znanymi autoprzeciwciałami, które można przetestować klinicznie, a autoimmunologiczną chorobę tarczycy można w razie potrzeby leczyć za pomocą substytucji hormonów tarczycy.

Poziomy 25-hydroksywitaminy D w surowicy były odwrotnie skorelowane z poziomami przeciwciał przeciwko tyroperoksydazie (TPO) w niektórych kohortach. Niedobór witaminy D został również powiązany ze zwiększonym ryzykiem autoimmunologicznej choroby tarczycy. W badaniach przedklinicznych i klinicznych stwierdzono, że suplementacja witaminy D hamuje działanie limfocytów T CD4+ i komórek NK. Nie wiadomo, czy niedobór witaminy D odgrywa rolę w rozwoju irAE u pacjentów leczonych inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego. Ponadto nie wiadomo, czy niedobór lub suplementacja witaminy D zmienia szybkość odpowiedzi na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego.

Hamowanie PD-1/PD-L1 wykazało skuteczność kliniczną w szeregu nowotworów złośliwych, a leczenie prowadziło do trwałych korzyści. Jednak ten rodzaj leczenia może prowadzić do toksyczności o podłożu immunologicznym, która w przypadku wysokiego stopnia może wymagać interwencji lub leczenia dużymi dawkami steroidów. W związku z tym bardzo ważna jest identyfikacja biomarkerów toksyczności i strategii minimalizowania ryzyka toksyczności. Poziomy 25-hydroksywitaminy D w surowicy były odwrotnie skorelowane z poziomami przeciwciał przeciwko tyroperoksydazie (TPO) w niektórych kohortach. Niedobór witaminy D został również powiązany ze zwiększonym ryzykiem autoimmunologicznej choroby tarczycy. Celem tego badania jest ustalenie, czy wyjściowy niedobór 25-hydroksywitaminy D w surowicy koreluje ze zmienionym ryzykiem rozwoju toksyczności immunologicznej tarczycy u pacjentów leczonych immunoterapią anty-PD1/PD-L1.