Correlazione del livello di vitamina D con la tossicità autoimmune endocrina dovuta agli inibitori del checkpoint immunitario

Fino al 2011 nessuna terapia con comprovato beneficio in termini di sopravvivenza globale è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del melanoma in stadio IV (disseminato). Nel 2011 ipilimumab, un inibitore del CTLA-4, è stato approvato dalla FDA per il trattamento del melanoma in stadio IV rappresentando la prima immunoterapia a conferire un aumento della sopravvivenza globale. CTLA-4 è espresso sulla superficie delle cellule T attivate e si lega a B7 sulle cellule presentanti l'antigene con maggiore affinità rispetto alla proteina co-stimolatrice CD28. Competendo e interrompendo il legame di CD28 a B7, CTLA-4 previene la co-stimolazione delle cellule T che porta a uno smorzamento della risposta immunitaria. Ipilimumab è un anticorpo monoclonale IgG1 che lega CTLA-4 in modo inibitorio. Il trattamento del melanoma in stadio IV con ipilimumab conferisce un vantaggio in termini di sopravvivenza globale rispetto in modo randomizzato al trattamento con vaccino peptidico, con una sopravvivenza mediana in aumento da 6 a 10 mesi e una sopravvivenza a 2 anni in aumento dal 14% al 24%. Il beneficio è duraturo poiché il tasso di sopravvivenza globale si stabilizza al 21% entro 3 anni con un follow-up che si estende fino a 10 anni.

La regolazione dell'attività delle cellule T immunitarie è complessa e coinvolge molteplici interazioni proteiche attivanti e inibitorie con le cellule che presentano l'antigene. I linfociti T esprimono la proteina morte programmata-1 (PD-1) che, quando legata al suo ligando PD-L1 normalmente espresso sui tessuti periferici, inibisce l'attività dei linfociti T. Molti melanomi scelgono per l'espressione aberrante di PD-L1. Quando le cellule T si infiltrano nel microambiente tumorale della metastasi del melanoma, il PD-1 sulle cellule T infiltranti lega il PD-L1 espresso dal tumore portando all'inibizione dell'attività delle cellule T. Il blocco dell'interazione di PD-1 con PD-L1 nel melanoma in stadio IV porta all'efficacia clinica. Due inibitori del PD-1, nivolumab e pembrolizumab, sono stati approvati dalla FDA nel 2014 per il trattamento del melanoma in stadio IV con tassi di risposta di circa il 40% e sopravvivenza a 5 anni dopo il trattamento con nivolumab del 35%. Nel 2015 il trattamento concomitante con ipilimumab e nivolumab è stato approvato dalla FDA sulla base di un tasso di risposta del 57,6%.

Ipilimumab viene infuso per via endovenosa come singolo agente ogni 3 settimane per un totale di quattro trattamenti. Nivolumab viene somministrato per via endovenosa ogni due settimane alla dose di 240 mg o ogni quattro settimane alla dose di 480 mg mentre pembrolizumab viene infuso ogni tre settimane alla dose di 200 mg o ogni 6 settimane alla dose di 400 mg per dose. Con il trattamento concomitante di ipilimumab e nivolumab, la combinazione viene somministrata ogni tre settimane per 4 dosi e successivamente nivolumab viene infuso come singolo agente ogni due settimane.

L'inibizione dell'attività delle cellule immunitarie nel microambiente tumorale attraverso la selezione dell'espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali non è specifica del melanoma. L'efficacia clinica è stata apprezzata in una serie di tumori maligni che hanno portato a più approvazioni della FDA per la malattia in stadio IV. In particolare pembrolizumab è anche approvato dalla FDA per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV e dell'HNSCC ricorrente o metastatico. Nivolumab è anche approvato dalla FDA per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, carcinoma renale avanzato, linfoma di Hodgkin classico e carcinoma a cellule squamose ricorrente o metastatico della testa e del collo.

Dato il meccanismo d'azione degli inibitori CTLA-4 e PD-1, la tossicità è ampiamente immuno-mediata. L'incidenza di tossicità immuno-mediata di grado 3 o superiore dopo il trattamento con ipilimumab in monoterapia è di circa il 25%. Dopo il trattamento con nivolumab o pembrolizumab il rischio di tale tossicità è del 17-20%, mentre dopo il trattamento combinato con ipilimumab e nivolumab il rischio è del 55-59%. La tossicità può manifestarsi in base all'organo o al tessuto coinvolto come eruzione cutanea, colite, epatite, nefrite, pancreatite, miocardite, polmonite uveite, neurologica o endocrina.

Endocrinopatie autoimmuni (malattie della tiroide, ipofisite, insufficienza surrenalica e diabete) sono state riportate nel 6-25% dei pazienti in terapia anti-PD-1 in diverse serie di casi. Con l'inibizione concomitante di CTLA-4 e PD-1, il tasso di tossicità immunomediata della tiroide è di circa il 15%. La malattia autoimmune della tiroide può essere facilmente rilevata con gli esami del sangue di routine prima che il paziente sviluppi i sintomi, è associata ad autoanticorpi noti che hanno test clinici e la malattia autoimmune della tiroide può essere trattata con la sostituzione dell'ormone tiroideo, se necessario.

I livelli sierici di 25-idrossivitamina D sono stati inversamente correlati con i livelli di anticorpi anti-tiroperossidasi (TPO) in alcune coorti. La carenza di vitamina D è stata anche collegata ad un aumentato rischio di malattie autoimmuni della tiroide. È stato riportato che l'integrazione di vitamina D sopprime la funzione delle cellule T CD4+ e delle cellule NK in studi preclinici e clinici. Non è noto se la carenza di vitamina D abbia un ruolo nello sviluppo degli irAE nei pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitario. Inoltre, non è noto se la carenza o l'integrazione di vitamina D alteri il tasso di risposta agli inibitori del checkpoint immunitario.

L'inibizione di PD-1/PD-L1 ha dimostrato efficacia clinica in una serie di tumori maligni con trattamento che porta a benefici duraturi. Tuttavia questo tipo di trattamento può portare a tossicità immuno-mediata che, se di grado elevato, può richiedere interventi o gestione con alte dosi di steroidi. Pertanto, l'identificazione dei biomarcatori per la tossicità e le strategie per ridurre al minimo il rischio di tossicità sono molto importanti. I livelli sierici di 25-idrossivitamina D sono stati inversamente correlati con i livelli di anticorpi anti-tiroperossidasi (TPO) in alcune coorti. La carenza di vitamina D è stata anche collegata ad un aumentato rischio di malattie autoimmuni della tiroide. Questo studio intende determinare se la carenza basale nei livelli sierici di 25-idrossi vitamina D è correlata al rischio alterato di sviluppare tossicità immuno-mediata della ghiandola tiroidea nei pazienti trattati con immunoterapia anti-PD1/PD-L1.