Korrelation des Vitamin-D-Spiegels mit der endokrinen Autoimmuntoxizität aufgrund von Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Bis 2011 war keine Therapie mit nachgewiesenem Gesamtüberlebensvorteil von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Melanomen im Stadium IV (disseminiert) zugelassen. Im Jahr 2011 wurde Ipilimumab, ein Inhibitor von CTLA-4, von der FDA für die Behandlung von Melanomen im Stadium IV zugelassen. Dies ist die erste Immuntherapie, die zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens führt. CTLA-4 wird auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen exprimiert und bindet an B7 auf Antigen-präsentierenden Zellen mit höherer Affinität als das co-stimulierende Protein CD28. Indem es um die Bindung von CD28 an B7 konkurriert und diese unterbricht, verhindert CTLA-4 die Kostimulation von T-Zellen, was zu einer Dämpfung der Immunantwort führt. Ipilimumab ist ein monoklonaler IgG1-Antikörper, der CTLA-4 hemmend bindet. Die Behandlung von Melanomen im Stadium IV mit Ipilimumab führt im randomisierten Vergleich zur Peptidimpfstoffbehandlung zu einem Gesamtüberlebensvorteil, wobei sich die mittlere Überlebenszeit von 6 auf 10 Monate und die 2-Jahres-Überlebensrate von 14 % auf 24 % erhöht. Der Nutzen ist dauerhaft, da sich die Gesamtüberlebensrate bis zum dritten Jahr bei 21 % stabilisiert und die Nachbeobachtungszeit bis zu 10 Jahre beträgt.

Die Regulierung der Aktivität von Immun-T-Zellen ist komplex und umfasst mehrere aktivierende und hemmende Proteininteraktionen mit Antigen-präsentierenden Zellen. T-Zellen exprimieren das Protein Programmed Death-1 (PD-1), das, wenn es an seinen Liganden PD-L1 gebunden ist, der normalerweise in peripheren Geweben exprimiert wird, die T-Zell-Aktivität hemmt. Viele Melanome selektieren aufgrund einer abweichenden Expression von PD-L1. Wenn T-Zellen die Mikroumgebung des Melanommetastasentumors infiltrieren, bindet das PD-1 auf den infiltrierenden T-Zellen das vom Tumor exprimierte PD-L1, was zu einer Hemmung der T-Zellaktivität führt. Die Blockierung der Interaktion von PD-1 mit PD-L1 bei Melanomen im Stadium IV führt zu klinischer Wirksamkeit. Zwei Inhibitoren von PD-1, Nivolumab und Pembrolizumab, wurden 2014 von der FDA für die Behandlung von Melanomen im Stadium IV mit Ansprechraten von etwa 40 % und einer 5-Jahres-Überlebensrate nach Nivolumab-Behandlung von 35 % zugelassen. Im Jahr 2015 wurde die gleichzeitige Behandlung mit Ipilimumab und Nivolumab von der FDA auf der Grundlage einer Ansprechrate von 57,6 % zugelassen.

Ipilimumab wird als Einzelwirkstoff alle drei Wochen über insgesamt vier Behandlungen intravenös infundiert. Nivolumab wird alle zwei Wochen in einer Dosis von 240 mg oder alle vier Wochen in einer Dosis von 480 mg intravenös verabreicht, während Pembrolizumab alle drei Wochen in einer Dosis von 200 mg oder alle 6 Wochen in einer Dosis von 400 mg pro Dosis infundiert wird. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ipilimumab und Nivolumab wird die Kombination alle drei Wochen in 4 Dosen verabreicht und anschließend wird Nivolumab als Einzelwirkstoff alle zwei Wochen infundiert.

Die Hemmung der Immunzellaktivität in der Tumormikroumgebung durch die Selektion der PD-L1-Expression auf Tumorzellen ist nicht spezifisch für Melanome. Die klinische Wirksamkeit wurde bei einer Reihe von bösartigen Erkrankungen geschätzt, was zu mehreren FDA-Zulassungen für Erkrankungen im Stadium IV führte. Insbesondere ist Pembrolizumab auch von der FDA für die Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV und rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC zugelassen. Nivolumab ist außerdem von der FDA für die Behandlung von metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, klassischem Hodgkin-Lymphom und rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses zugelassen.

Aufgrund des Wirkmechanismus der CTLA-4- und PD-1-Inhibitoren ist die Toxizität weitgehend immunvermittelt. Die Inzidenz einer immunvermittelten Toxizität Grad 3 oder höher nach einer Einzelwirkstoffbehandlung mit Ipilimumab beträgt etwa 25 %. Nach einer Behandlung mit Nivolumab oder Pembrolizumab beträgt das Risiko einer solchen Toxizität 17–20 %, während es nach einer kombinierten Behandlung mit Ipilimumab und Nivolumab 55–59 % beträgt. Die Toxizität kann sich je nach betroffenem Organ oder Gewebe manifestieren, wie z. B. Hautausschlag, Kolitis, Hepatitis, Nephritis, Pankreatitis, Myokarditis, Pneumonitis, Uveitis, neurologische oder endokrine Erkrankungen.

Autoimmune Endokrinopathien (Schilddrüsenerkrankung, Hypophysitis, Nebennierenversagen und Diabetes) wurden in verschiedenen Fallserien bei 6–25 % der Patienten unter Anti-PD-1-Therapien berichtet. Bei gleichzeitiger Hemmung von CTLA-4 und PD-1 beträgt die Rate der immunvermittelten Schilddrüsentoxizität etwa 15 %. Eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung kann bei routinemäßigen Blutuntersuchungen leicht erkannt werden, bevor der Patient Symptome entwickelt, ist mit bekannten Autoantikörpern verbunden, für die es klinische Tests gibt, und eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung kann bei Bedarf mit einem Schilddrüsenhormonersatz behandelt werden.

Die 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel im Serum korrelierten in einigen Kohorten umgekehrt mit den Spiegeln von Anti-Thyroperoxidase (TPO)-Antikörpern. Ein Vitamin-D-Mangel wurde auch mit einem erhöhten Risiko für Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse in Verbindung gebracht. In präklinischen und klinischen Studien wurde berichtet, dass eine Vitamin-D-Supplementierung die Funktion von CD4+-T-Zellen und NK-Zellen unterdrückt. Es ist nicht bekannt, ob ein Vitamin-D-Mangel eine Rolle bei der Entstehung der irAEs bei Patienten spielt, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden. Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob ein Vitamin-D-Mangel oder eine Vitamin-D-Supplementierung die Reaktionsgeschwindigkeit auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren verändert.

Die PD-1/PD-L1-Hemmung hat bei einer Reihe bösartiger Erkrankungen klinische Wirksamkeit gezeigt, wobei die Behandlung zu einem dauerhaften Nutzen führte. Allerdings kann diese Art der Behandlung zu einer immunvermittelten Toxizität führen, die, wenn sie hochgradig ist, Interventionen oder eine Behandlung mit hochdosierten Steroiden erforderlich machen kann. Daher sind die Identifizierung von Biomarkern für Toxizität und Strategien zur Minimierung des Toxizitätsrisikos sehr wichtig. Die 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel im Serum korrelierten in einigen Kohorten umgekehrt mit den Spiegeln von Anti-Thyroperoxidase (TPO)-Antikörpern. Ein Vitamin-D-Mangel wurde auch mit einem erhöhten Risiko für Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse in Verbindung gebracht. In dieser Studie soll ermittelt werden, ob ein Grundmangel des 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegels im Serum mit einem veränderten Risiko für die Entwicklung einer immunvermittelten Toxizität der Schilddrüse bei Patienten, die mit einer Anti-PD1/PD-L1-Immuntherapie behandelt werden, korreliert.