면역 체크포인트 억제제로 인한 내분비 자가면역 독성에 대한 비타민 D 수치의 상관관계

2011년까지 입증된 전반적인 생존 이점이 있는 치료법은 FDA(Food and Drug Administration)에서 IV기(파종성) 흑색종 치료용으로 승인되지 않았습니다. 2011년에 CTLA-4의 억제제인 ​​이필리무맙(ipilimumab)이 전반적인 생존율을 증가시키는 최초의 면역요법을 대표하는 IV기 흑색종 치료용으로 FDA 승인을 받았습니다. CTLA-4는 활성화된 T 세포의 표면에서 발현되며 공동자극 단백질 CD28보다 더 높은 친화도로 항원 제시 세포의 B7에 결합합니다. CD28과 B7의 결합을 경쟁하고 방해함으로써 CTLA-4는 면역 반응을 약화시키는 T 세포 공동 자극을 방지합니다. Ipilimumab은 억제 방식으로 CTLA-4에 결합하는 IgG1 단클론 항체입니다. IV기 흑색종을 이필리무맙으로 치료하면 펩타이드 백신 치료와 무작위 방식으로 비교할 때 전반적인 생존 이점이 있으며 중앙 생존 기간은 6개월에서 10개월로 증가하고 2년 생존율은 14%에서 24%로 증가합니다. 전체 생존율이 3년차까지 21%로 정체되고 후속 조치가 최대 10년까지 연장되므로 혜택은 지속됩니다.

면역 T 세포 활동의 조절은 항원 제시 세포와의 다중 활성화 및 억제 단백질 상호 작용을 포함하는 복잡합니다. T 세포는 말초 조직에서 정상적으로 발현되는 리간드 PD-L1에 결합될 때 T 세포 활성을 억제하는 PD-1(programd death-1) 단백질을 발현합니다. 많은 흑색종은 PD-L1의 비정상적인 발현을 선택합니다. T 세포가 흑색종 전이 종양 미세 환경에 침투할 때 침윤 T 세포 상의 PD-1이 PD-L1 발현 종양에 결합하여 T 세포 활성을 억제합니다. IV기 흑색종에서 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하면 임상적 효능이 나타납니다. PD-1의 2가지 억제제인 ​​니볼루맙 및 펨브롤리주맙은 니볼루맙 치료 후 반응률이 약 40%이고 5년 생존율이 35%인 IV기 흑색종 치료에 대해 2014년에 FDA 승인을 받았습니다. 2015년에 ipilimumab과 nivolumab의 동시 치료는 57.6%의 반응률을 기준으로 FDA 승인을 받았습니다.

Ipilimumab은 총 4번의 치료를 위해 3주마다 단일 제제로 정맥 주사됩니다. 니볼루맙은 240mg 용량으로 2주마다 또는 480mg 용량으로 4주마다 정맥주사하며, 펨브롤리주맙은 200mg 용량으로 3주마다 또는 용량당 400mg으로 6주마다 주입된다. 동시 이필리무맙 및 니볼루맙 치료를 통해 조합은 4회 용량 동안 3주마다 투여된 다음 니볼루맙이 2주마다 단일 제제로 주입됩니다.

종양 세포에서 PD-L1 발현의 선택을 통한 종양 미세환경에서의 면역 세포 활성의 억제는 흑색종에 특이적이지 않습니다. 다양한 악성 종양에서 임상적 효능이 인정되어 IV기 질환에 대한 여러 FDA 승인을 받았습니다. 구체적으로 펨브롤리주맙은 또한 IV기 비소세포 폐암 및 재발성 또는 전이성 HNSCC의 치료용으로 FDA 승인을 받았습니다. Nivolumab은 또한 전이성 비소세포 폐암, 진행성 신장 세포 암종, 고전적 Hodgkin 림프종, 두경부의 재발성 또는 전이성 편평 세포 암종의 치료에 대해 FDA 승인을 받았습니다.

CTLA-4 및 PD-1 억제제의 작용 메커니즘을 고려할 때 독성은 주로 면역 매개입니다. 단일 제제 이필리무맙 치료 후 3등급 이상의 면역 매개 독성 발생률은 약 25%입니다. 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 치료 후 이러한 독성의 위험은 17-20%인 반면, 이필리무맙 및 니볼루맙 조합 치료 후 위험은 55-59%입니다. 독성은 발진, 대장염, 간염, 신염, 췌장염, 심근염, 포도막염, 신경학적 또는 내분비선과 같은 관련 기관 또는 조직에 따라 나타날 수 있습니다.

자가면역 내분비병증(갑상선 질환, 뇌하수체염, 부신 부전 및 당뇨병)이 다양한 사례 시리즈에서 항-PD-1 요법을 받는 환자의 6-25%에서 보고되었습니다. 동시 CTLA-4 및 PD-1 억제로 갑상선 면역 매개 독성의 비율은 약 15%입니다. 자가면역 갑상선 질환은 환자가 증상을 나타내기 전에 일상적인 혈액 검사에서 쉽게 발견할 수 있으며, 임상 분석이 있는 알려진 자가 항체와 관련이 있으며 자가 면역 갑상선 질환은 필요한 경우 갑상선 호르몬 대체로 치료할 수 있습니다.

혈청 25-하이드록시비타민 D 수치는 일부 코호트에서 항-티로페록시다제(TPO) 항체 수치와 반비례 관계가 있었습니다. 비타민 D 결핍은 또한 자가 면역 갑상선 질환의 위험 증가와 관련이 있습니다. 비타민 D 보충은 전임상 및 임상 연구에서 CD4+ T 세포 및 NK 세포 기능을 억제하는 것으로 보고되었습니다. 비타민 D 결핍이 면역 체크포인트 억제제로 치료받은 환자의 irAE 발생에 역할을 하는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 또한 비타민 D 결핍이나 보충이 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응 속도를 변경시키는지는 알려지지 않았습니다.

PD-1/PD-L1 억제는 지속적인 이점을 제공하는 치료와 함께 다양한 악성 종양에서 임상적 효능을 입증했습니다. 그러나 이러한 유형의 치료는 높은 등급의 경우 개입 또는 고용량 스테로이드 관리가 필요할 수 있는 면역 매개 독성으로 이어질 수 있습니다. 따라서 독성에 대한 바이오마커를 식별하고 독성 위험을 최소화하기 위한 전략이 매우 중요합니다. 혈청 25-하이드록시비타민 D 수치는 일부 코호트에서 항-티로페록시다제(TPO) 항체 수치와 반비례 관계가 있었습니다. 비타민 D 결핍은 또한 자가 면역 갑상선 질환의 위험 증가와 관련이 있습니다. 이 연구는 혈청 25-하이드록시 비타민 D 수치의 기준선 결핍이 항-PD1/PD-L1 면역 요법으로 치료받는 환자에서 갑상선의 면역 매개 독성 발생 위험 변경과 상관관계가 있는지 확인할 계획입니다.