Korrelation D-vitamin niveau til endokrin autoimmun toksicitet på grund af immun checkpoint inhibitorer

Indtil 2011 var ingen terapi med påvist overordnet overlevelsesfordel godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til behandling af stadium IV (udbredt) melanom. I 2011 blev ipilimumab, en hæmmer af CTLA-4, godkendt af FDA til behandling af stadium IV melanom, hvilket repræsenterer den første immunterapi, der giver en stigning i den samlede overlevelse. CTLA-4 udtrykkes på overfladen af ​​aktiverede T-celler og binder til B7 på antigen-præsenterende celler med højere affinitet end det co-stimulerende protein CD28. Ved at konkurrere om og forstyrre bindingen af ​​CD28 til B7 forhindrer CTLA-4 T-celle co-stimulering, som fører til en dæmpning af immunresponset. Ipilimumab er et IgG1 monoklonalt antistof, der binder CTLA-4 på en hæmmende måde. Behandling af stadium IV melanom med ipilimumab giver en samlet overlevelsesfordel sammenlignet på randomiseret måde med peptidvaccinebehandling, hvor median overlevelse stiger fra 6 til 10 måneder og 2-års overlevelse, der stiger fra 14 % til 24 %. Fordelen er varig, da den samlede overlevelsesrate falder på 21 % inden år 3 med opfølgning, der strækker sig op til 10 år.

Reguleringen af ​​immun T-celleaktivitet er kompleks, der involverer multiple aktiverende og inhiberende proteininteraktioner med antigenpræsenterende celler. T-celler udtrykker det proteinprogrammerede død-1 (PD-1), som, når det er bundet til dets ligand PD-L1, normalt udtrykt på perifere væv, hæmmer T-celleaktivitet. Mange melanomer vælger afvigende ekspression af PD-L1. Når T-celler infiltrerer melanommetastase-tumormikromiljøet, binder PD-1 på de infiltrerende T-celler den tumorudtrykte PD-L1, hvilket fører til inhibering af T-celleaktivitet. Blokering af interaktionen mellem PD-1 og PD-L1 i stadium IV melanom fører til klinisk effekt. To inhibitorer af PD-1, nivolumab og pembrolizumab, blev godkendt af FDA i 2014 til behandlingsstadie IV melanom med responsrater på ca. 40 % og 5-års overlevelse postnivolumab behandling på 35 %. I 2015 blev samtidig behandling med ipilimumab og nivolumab FDA-godkendt på basis af en responsrate på 57,6%.

Ipilimumab infunderes intravenøst ​​som et enkelt middel hver 3. uge i i alt fire behandlinger. Nivolumab indgives intravenøst ​​hver anden uge i en dosis på 240 mg eller hver fjerde uge i en dosis på 480 mg, mens pembrolizumab infunderes hver tredje uge i en dosis på 200 mg eller hver 6. uge med 400 mg pr. dosis. Ved samtidig behandling med ipilimumab og nivolumab administreres kombinationen hver tredje uge i 4 doser, og nivolumab infunderes derefter som et enkelt middel hver anden uge.

Hæmningen af ​​immuncelleaktivitet i tumormikromiljøet gennem selektion af PD-L1-ekspression på tumorceller er ikke specifik for melanom. Klinisk effekt er blevet værdsat i en række maligne sygdomme, der fører til flere FDA-godkendelser for stadium IV sygdom. Specifikt er pembrolizumab også godkendt af FDA til behandling af fase IV ikke-småcellet lungekræft og tilbagevendende eller metastatisk HNSCC. Nivolumab er også FDA-godkendt til behandling af metastatisk ikke-småcellet lungekræft, fremskreden nyrecellekarcinom, klassisk Hodgkin-lymfom og tilbagevendende eller metastatisk planocellulært karcinom i hoved og nakke.

I betragtning af virkningsmekanismen for CTLA-4 og PD-1-hæmmere er toksiciteten stort set immunmedieret. Hyppigheden af ​​grad 3 eller højere immunmedieret toksicitet efter enkeltstofbehandling med ipilimumab er ca. 25 %. Efter nivolumab- eller pembrolizumab-behandling er risikoen for en sådan toksicitet 17-20%, mens risikoen efter kombineret ipilimumab- og nivolumab-behandling er 55-59%. Toksicitet kan manifestere sig baseret på involveret organ eller væv, såsom udslæt, colitis, hepatitis, nefritis, pancreatitis, myocarditis, pneumonitis uveitis, neurologisk eller endokrin.

Autoimmune endokrinopatier (thyreoideasygdom, hypofysitis, binyresvigt og diabetes) er blevet rapporteret hos 6-25 % af patienterne på anti-PD-1-behandlinger i forskellige tilfældeserier. Med samtidig CTLA-4- og PD-1-hæmning er frekvensen af ​​thyreoidea-immunmedieret toksicitet ca. 15%. Autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom kan let påvises på rutinemæssige blodprøver, før patienten udvikler symptomer, er forbundet med kendte autoantistoffer, der har kliniske analyser, og autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom kan behandles med thyreoideahormonerstatning, hvis det er nødvendigt.

Serum 25-hydroxyvitamin D niveauer er blevet omvendt korreleret med niveauerne af anti-thyroperoxidase (TPO) antistoffer i nogle kohorter. D-vitaminmangel er også blevet forbundet med en øget risiko for autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom. D-vitamintilskud er blevet rapporteret at undertrykke CD4+ T-celler og NK-cellers funktion i prækliniske og kliniske undersøgelser. Det vides ikke, om D-vitaminmangel spiller en rolle i udviklingen af ​​irAE'er hos patienter behandlet med immun checkpoint-hæmmere. Desuden vides det ikke, om D-vitaminmangel eller tilskud ændrer responshastigheden på immun checkpoint-hæmmere.

PD-1/PD-L1-hæmning har vist klinisk effekt i en række maligniteter med behandling, der fører til varig fordel. Imidlertid kan denne type behandling føre til immunmedieret toksicitet, som hvis høj kvalitet kan nødvendiggøre indgreb eller behandling med høje doser steroider. Som sådan er det meget vigtigt at identificere biomarkører for toksicitet og strategier til at minimere toksicitetsrisikoen. Serum 25-hydroxyvitamin D niveauer er blevet omvendt korreleret med niveauerne af anti-thyroperoxidase (TPO) antistoffer i nogle kohorter. D-vitaminmangel er også blevet forbundet med en øget risiko for autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom. Denne undersøgelse planlægger at bestemme, om baseline-mangel i serum-25-hydroxy-vitamin D-niveauer korrelerer med ændret risiko for at udvikle immunmedieret toksicitet i skjoldbruskkirtlen hos patienter, der behandles med anti-PD1/PD-L1-immunterapi.