Корреляция уровня витамина D с эндокринной аутоиммунной токсичностью из-за ингибиторов иммунных контрольных точек

До 2011 года никакая терапия с доказанной общей выживаемостью не была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения меланомы стадии IV (диссеминированной). В 2011 году ипилимумаб, ингибитор CTLA-4, был одобрен FDA для лечения меланомы стадии IV, что представляет собой первую иммунотерапию, повышающую общую выживаемость. CTLA-4 экспрессируется на поверхности активированных Т-клеток и связывается с В7 на антигенпрезентирующих клетках с более высокой аффинностью, чем костимулирующий белок CD28. Конкурируя и нарушая связывание CD28 с В7, CTLA-4 предотвращает костимуляцию Т-клеток, что приводит к ослаблению иммунного ответа. Ипилимумаб представляет собой моноклональное антитело IgG1, которое ингибирует связывание CTLA-4. Лечение меланомы стадии IV с помощью ипилимумаба дает общее преимущество в выживаемости по сравнению с рандомизированным методом лечения пептидной вакциной, при этом медиана выживаемости увеличивается с 6 до 10 месяцев, а 2-летняя выживаемость увеличивается с 14% до 24%. Преимущество является устойчивым, так как общая выживаемость стабилизируется на уровне 21% к 3 году с последующим наблюдением до 10 лет.

Регуляция активности иммунных Т-клеток является сложной, включающей множественные активирующие и ингибирующие белковые взаимодействия с антигенпрезентирующими клетками. Т-клетки экспрессируют белок запрограммированной смерти-1 (PD-1), который при связывании со своим лигандом PD-L1, обычно экспрессируемым в периферических тканях, ингибирует активность Т-клеток. Многие меланомы выбирают аберрантную экспрессию PD-L1. Когда Т-клетки инфильтрируют микроокружение опухоли метастазов меланомы, PD-1 на инфильтрирующих Т-клетках связывает экспрессируемый опухолью PD-L1, что приводит к ингибированию активности Т-клеток. Блокирование взаимодействия PD-1 с PD-L1 при меланоме IV стадии приводит к клинической эффективности. Два ингибитора PD-1, ниволумаб и пембролизумаб, были одобрены FDA в 2014 году для лечения меланомы стадии IV с частотой ответа, приблизительно равной 40%, и 5-летней выживаемостью после лечения ниволумабом, равной 35%. В 2015 г. одновременное лечение ипилимумабом и ниволумабом было одобрено FDA на основании показателя ответа 57,6%.

Ипилимумаб вводят внутривенно в виде монотерапии каждые 3 недели, всего четыре курса лечения. Ниволумаб вводят внутривенно каждые две недели в дозе 240 мг или каждые четыре недели в дозе 480 мг, а пембролизумаб вводят каждые три недели в дозе 200 мг или каждые 6 недель в дозе 400 мг на дозу. При одновременном лечении ипилимумабом и ниволумабом комбинацию вводят каждые три недели по 4 дозы, а затем ниволумаб вводят в виде монотерапии каждые две недели.

Ингибирование активности иммунных клеток в микроокружении опухоли путем селекции экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках не является специфичным для меланомы. Клиническая эффективность была оценена при ряде злокачественных новообразований, что привело к многочисленным одобрениям FDA для лечения стадии IV заболевания. В частности, пембролизумаб также одобрен FDA для лечения немелкоклеточного рака легкого IV стадии и рецидивирующего или метастатического HNSCC. Ниволумаб также одобрен FDA для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого, распространенного почечно-клеточного рака, классической лимфомы Ходжкина и рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи.

Учитывая механизм действия ингибиторов CTLA-4 и PD-1, токсичность в значительной степени является иммуноопосредованной. Частота иммуноопосредованной токсичности 3 степени или выше после лечения одним препаратом ипилимумаба составляет примерно 25%. После лечения ниволумабом или пембролизумабом риск такой токсичности составляет 17-20%, тогда как при комбинированном лечении ипилимумабом и ниволумабом риск составляет 55-59%. Токсичность может проявляться на пораженном органе или ткани, например, сыпь, колит, гепатит, нефрит, панкреатит, миокардит, пневмонит, увеит, неврологический или эндокринный.

Аутоиммунные эндокринопатии (заболевания щитовидной железы, гипофизит, надпочечниковая недостаточность и диабет) были зарегистрированы у 6-25% пациентов, получавших анти-PD-1-терапию в различных сериях случаев. При одновременном ингибировании CTLA-4 и PD-1 уровень иммуноопосредованной токсичности щитовидной железы составляет примерно 15%. Аутоиммунное заболевание щитовидной железы можно легко обнаружить с помощью обычных анализов крови до того, как у пациента разовьются симптомы, оно связано с известными аутоантителами, которые имеют клинические анализы, и при необходимости аутоиммунное заболевание щитовидной железы можно лечить заместительной терапией гормонами щитовидной железы.

Уровни 25-гидроксивитамина D в сыворотке обратно коррелировали с уровнями антител к тиреопероксидазе (ТПО) в некоторых когортах. Дефицит витамина D также был связан с повышенным риском аутоиммунного заболевания щитовидной железы. В доклинических и клинических исследованиях сообщалось, что добавка витамина D подавляет функцию CD4+ T-клеток и NK-клеток. Неизвестно, играет ли дефицит витамина D роль в развитии ирАЭ у пациентов, получающих ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Кроме того, неизвестно, изменяет ли дефицит или добавки витамина D скорость ответа на ингибиторы контрольных точек иммунитета.

Ингибирование PD-1/PD-L1 продемонстрировало клиническую эффективность при ряде злокачественных новообразований, при этом лечение привело к длительному положительному эффекту. Однако этот тип лечения может привести к иммуноопосредованной токсичности, которая при высокой степени может потребовать вмешательства или лечения высокими дозами стероидов. Таким образом, определение биомаркеров токсичности и стратегии по минимизации риска токсичности очень важны. Уровни 25-гидроксивитамина D в сыворотке обратно коррелировали с уровнями антител к тиреопероксидазе (ТПО) в некоторых когортах. Дефицит витамина D также был связан с повышенным риском аутоиммунного заболевания щитовидной железы. В этом исследовании планируется определить, коррелирует ли базовый дефицит уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке с измененным риском развития иммуноопосредованной токсичности щитовидной железы у пациентов, получающих иммунотерапию против PD1/PD-L1.