幹細胞移植後の患者における侵襲性真菌感染症

浸潤性真菌感染症 (IFIs) は、同種造血幹細胞移植 (aHSCT) を受ける免疫抑制患者の死亡率と罹患率の主要な原因のままです。 酵母菌とカビの両方が、このコホートの患者に重篤な IFI を引き起こします。特に、生着前の好中球減少期と、重度の移植片対宿主病 (GVHD) のために患者がコルチコステロイドの長期投与を必要とする生着後の期間に発生します。 IFIs の他のリスク要因には、環境要因、遺伝的要因、および共ウイルス感染が含まれます。 カンジダ spp は侵襲性酵母感染症のほとんどを占めていますが、アスペルギルス spp は aHSCT レシピエントで最も一般的なカビです。 抗真菌薬による予防を行わない場合の、証明された可能性のある侵襲性カンジダ感染症の推定発生率は、8% から 24% の範囲でした。一方、侵襲性アスペルギルス症の発生率は 3% から 14% の間であると報告されています。 IFI は多くの場合、60% もの高い死亡率と関連しており、多変量解析における独立した死亡予測因子の 1 つとして特定されています。 その他の合併症には、侵襲性真菌感染症による入院期間の延長、集中治療室への入院、莫大な治療費、重大な罹患率、患者の生活の質の低下などがあります。

HSCT レシピエントにおけるフルコナゾールによる抗真菌予防は、このグループの患者の罹患率と死亡率を低下させる有効性がいくつかの研究で実証された後、1990 年代にルーチンになりました。 2007 年に、GVHD を伴う aHSCT 患者、または血液悪性腫瘍および長引く好中球減少症を伴う非移植患者のいずれかを含む 2 つの多施設二重盲検試験で、侵襲性アスペルギルス症および IFI による死亡の予防において、ポサコナゾールを含むカビ活性剤がフルコナゾールよりも優れていることが証明されました。 . この発見は、2012 年の全身的レビューとメタアナリシスによってさらに確認されました。これには、aHSCT レシピエントまたは化学療法を受けている血液悪性腫瘍患者におけるカビ活性予防とフルコナゾール予防を比較する 20 のランダム化試験が含まれていました。 その結果、現在のオーストラリアのガイドラインは、IFIのリスクが高い（> 10％）すべての患者にカビ活性抗真菌予防を投与することを提案しており、これらの患者には、14日を超える好中球減少症、広範な慢性GVHD、重度のステロイド抵抗性または依存性が予想されるaHSCTレシピエントが含まれます。 GVHD および導入化学療法または再導入化学療法を受けている急性白血病または骨髄異形成の患者。 広域スペクトルのトリアゾール ポサコナゾールが推奨される第一選択療法であり、ボリコナゾール、イトラコナゾール、エキノカンジンなどの他のトリアゾールが代替療法として使用されます。

オーストラリアでは、2015 年までポサコナゾールは液体の形でしか入手できませんでした。 ポサコナゾール懸濁液は、その吸収を高めるために、高脂肪の食事またはサプリメントと一緒に摂取する必要があります. 特に化学療法による粘膜炎または好中球減少性大腸炎の患者における懸濁液の予測できない吸収は、トラフポサコナゾールレベルを監視することの推奨を促した. しかし、ビクトリア州では、このアッセイは広く利用できず、ターンアラウンドタイムが長いことが多かったため、最適な管理のためにリアルタイムで実行することはできませんでした. ポサコナゾールの遅延放出錠剤製剤は、2013 年に TGA によって承認され、2015 年半ばにオーストラリアの医薬品給付スキーム (PBS) に追加されました。 同時に、静脈内製剤もTGAによって承認されました。 錠剤製剤は、その吸収が液体の対応物のように高脂肪またはサプリメント含有量に依存していなかったため、バイオアベイラビリティが改善されており、その投与により治療薬レベルが得られる可能性が高いと予想されます。 その結果、ポサコナゾール錠剤による予防中は、定期的な治療薬のモニタリングは必要ありません。 静脈注射および錠剤製剤の入手可能性は IFI の発生率にプラスの影響を与える可能性がありますが、これはオーストラリアでは正式にレビューされていません。 骨髄移植臨床サービスでポサコナゾールの予防を受けている患者は、現在、錠剤または静脈内製剤のいずれかを使用しています（患者が経口摂取を妨げる要因を持っている場合）。

カビ活性抗真菌予防の導入により、IFIの発生率が大幅に低下しましたが、これらの感染症の疫学の変化と、画期的なIFIの発生率および非アゾールを含むアゾール耐性株の出現に関する懸念について報告している多数の研究があります。侵襲性カンジダ症のアルビカン種。 Winstonらは、ポサコナゾール液体製剤を使用している間に7.5％の画期的なIFI率を報告しました。この発見は、3〜14％の画期的な侵襲性カビ病の発生率を発見したいくつかのヨーロッパの研究と一致していました. 一方、Tverdek らは、ポサコナゾールの静脈内または遅延放出錠剤製剤を投与された 343 人の患者で 2% という大幅に改善された破過 IFI 率を報告しました。 IFIのレート。

カビ活性抗真菌予防の時代にIFIの発生率を報告した上記の研究のほとんどは、米国またはヨーロッパで実施されました. 具体的には、画期的な IFI を含め、この問題についてオーストラリアでローカルに行われた調査はありません。 オーストラリアにおける真菌分離株の疫学は、ヨーロッパ大陸やアメリカ大陸の疫学とは大きく異なる可能性があります。 たとえば、オーストラリアとスペインでは、急性白血病患者または aHSCT 患者が関与する Lomentospora prolificans による全身感染の発生率が高いという報告があります。

ポサコナゾール錠剤の導入により、地元の骨髄移植センターでの IFI 突破率が改善された可能性がありますが、これはまだ調査されていません。 事例証拠は、私たちの施設でのポサコナゾール治療薬のモニタリング率が低いことを示唆していますが、これも正式に文書化されていません.

ポサコナゾール予防の新時代におけるこのコホートにおけるこれらの感染症の疫学を評価し、画期的なIFIの割合を監視し、オーストラリアの状況でアゾール耐性真菌分離株が出現するかどうかを監視することが不可欠です。 この研究は、幹細胞移植を受けている患者におけるIFIの概要を確立することを目的としています。 侵襲性真菌感染症の局所疫学および微生物学に関する貴重な情報を提供するだけでなく、これらの高リスク患者における抗真菌予防戦略のより適切な計画を可能にします。

研究の仮説:

• 侵襲性真菌感染症は進行中の課題であり、抗カビ予防法が広く使用されているにもかかわらず、同種造血幹細胞移植 (aHSCT) 後の罹患率と死亡率の主要な原因の 1 つです。
• 真菌感染症の予防、治療、モニタリングを改善することができます。
• 地域の疫学に関する知識は、現在の慣行を改善するための取り組みに役立つ可能性があります。

研究の目的:

1. ポサコナゾール遅延放出錠剤による抗真菌予防の時代に、同種造血幹細胞移植 (aHSCT) を受ける患者における侵襲性真菌感染症 (IFI) の疫学を説明すること。
2. この高リスク患者コホートにおける IFI、特にブレークスルー IFI の発生率を報告すること。
3. この患者コホートでIFIを取得する危険因子を特定する。
4. 予防としての抗真菌薬の現在の実践と使用、選択の理由、治療薬のモニタリングの頻度、副作用、および抗真菌処方の適切性を評価すること。
5. aHSCT後3、6、および12か月でのaHSCT後の全死因死亡率および真菌感染症関連死を決定する。
6. 同種HCTを受けている患者の侵襲性真菌感染症の予防と治療におけるベストプラクティスから現在逸脱している領域を特定すること。