Invasive soppinfeksjoner hos pasienter etter stamcelletransplantasjon

Invasive soppinfeksjoner (IFI) er fortsatt en ledende årsak til dødelighet og sykelighet hos immunsupprimerte pasienter som gjennomgår allogen hematopoiektisk stamcelletransplantasjon (aHSCT). Både gjær og mugg forårsaker alvorlige IFIs i denne kohorten av pasienter, spesielt under den nøytropene fasen før engraftment, og post-engraftment-perioden når pasienter må ha langvarig behandling med kortikosteroider for alvorlig graft-versus-host-sykdom (GVHD). Andre risikofaktorer for IFIer inkluderer miljøfaktorer, genetiske faktorer og co-virale infeksjoner. Candida spp står for de fleste av de invasive gjærinfeksjonene, mens Aspergillus spp er den vanligste muggsoppen hos aHSCT-mottakere. Den estimerte forekomsten av påviste og sannsynlige invasive Candida-infeksjoner uten antifungal profylakse varierte fra 8 % til 24 %; på den annen side ble forekomsten av invasiv aspergillose rapportert å være mellom 3 % og 14 %. IFIs er ofte assosiert med dødelighet så høy som 60%, og har blitt identifisert som en av de uavhengige prediktorene for død i multivariat analyse. Andre komplikasjoner inkluderer forlenget sykehusopphold fra invasive soppinfeksjoner, intensivinnleggelser, store behandlingskostnader og betydelig sykelighet og redusert livskvalitet hos pasienter.

Antifungal profylakse med flukonazol hos aHSCT-mottaker har blitt en rutine på 1990-tallet etter at flere studier har vist passform effekt for å redusere sykelighet og dødelighet hos denne pasientgruppen. I 2007 viste to multisenter, dobbeltblindede studier, som involverte enten aHSCT-pasienter med GVHD eller ikke-transplantasjonspasienter med hematologisk malignitet og langvarig nøytropeni, overlegenhet av det muggaktive middelet med posakonazol i forhold til flukonazol for å forhindre invasiv aspergillose og død fra IFI . Dette funnet ble ytterligere bekreftet av en systemisk gjennomgang og metaanalyse i 2012 som inkluderte 20 randomiserte studier, som sammenlignet muggaktiv profylakse med flukonazolprofylakse hos aHSCT-mottakere eller pasienter med hematologisk malignitet som fikk kjemoterapi. Følgelig foreslo gjeldende australske retningslinjer at alle pasienter med høy risiko for IFIs (>10 %) skal administreres muggaktiv antifungal profylakse, og disse pasientene inkluderer aHSCT-mottakere med forventet nøytropeni på >14 dager, omfattende kronisk GVHD, alvorlig steroid refraktær eller avhengig GVHD og pasienter med akutt leukemi eller myelodysplasi som gjennomgår induksjon eller re-induksjon kjemoterapi. Bredspektret triazol posakonazol er den anbefalte førstelinjebehandlingen, med andre triazoler som vorikonazol, itrakonazol eller echinocandin som alternativ behandling.

I Australia var posakonazol frem til 2015 kun tilgjengelig i flytende form. Posakonazol suspensjon må tas sammen med et fettrikt måltid eller kosttilskudd for å forbedre absorpsjonen. Den uforutsigbare absorpsjonen av suspensjonen, spesielt hos pasienter med mukositt eller nøytropen kolitt fra kjemoterapi, førte til anbefaling om å overvåke bunnnivået av posakonazol. Men i Victoria var denne analysen ikke allment tilgjengelig, og behandlingstiden var ofte lang, og derfor kunne den ikke utføres i sanntid for optimal styring. En tablettformulering med forsinket frigivelse av posakonazol ble godkjent av TGA i 2013, og den ble lagt til Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) i Australia i midten av 2015. Samtidig ble en intravenøs formulering også godkjent av TGA. Tablettformuleringen har forbedret biotilgjengelighet siden dens absorpsjon ikke var avhengig av høyt fett- eller kosttilskuddinnhold som dets flytende motstykke, og det er forventet at administreringen sannsynligvis vil resultere i terapeutiske medikamentnivåer. Som et resultat er det ikke nødvendig med rutinemessig terapeutisk medikamentovervåking under profylakse med posakonazol-tabletter. Tilgjengeligheten av den intravenøse formuleringen og tablettformuleringen kan ha en positiv innvirkning på antallet IFI-er, men dette har ikke blitt formelt gjennomgått i Australia. Pasienter på posakonazolprofylakse med Bone Marrow Transplant Clinical Service er for tiden på enten tabletter eller intravenøs formulering (hvis pasienter har faktorer som svekker oralt inntak).

Selv om introduksjonen av muggaktiv antifungal profylakse har redusert forekomsten av IFIs betydelig, har det vært en rekke studier som rapporterer om den endrede epidemiologien til disse infeksjonene og bekymringer reist over frekvensen av gjennombrudd IFI og fremveksten av azol-resistente stammer, inkludert ikke- albicans arter av invasiv candidiasis. Winston et al rapporterte om en gjennombruddsfrekvens for IFI på 7,5 % mens de tok posakonazol flytende formulering, og dette funnet stemte overens med noen europeiske studier, som fant en forekomst på 3-14 % av gjennombruddsinvasiv muggsykdom. På den annen side rapporterte Tverdek et al en mye forbedret rate av gjennombrudd IFI på 2 % hos 343 pasienter som fikk intravenøs eller forsinket tablettformulering av posakonazol, noe som tyder på at disse nye formuleringene resulterte i bedre absorpsjon av medisinen med direkte implikasjon på priser for IFI.

De fleste av studiene nevnt ovenfor, som rapporterte forekomst av IFIs i en tid med muggaktiv antifungal profylakse, ble utført i USA eller Europa. Spesielt har det ikke vært en studie gjort lokalt i Australia som ser på dette spørsmålet, inkludert banebrytende IFI-er. Epidemiologien til soppisolater i Australia kan være svært forskjellig sammenlignet med den på europeiske eller amerikanske kontinenter. For eksempel har det vært rapporter om høyere forekomst av systemisk infeksjon på grunn av Lomentospora prolificans i Australia og Spania, som involverer pasienter med akutt leukemi eller med aHSCT.

Introduksjonen av posakonazol-tablettene kan ha forbedret IFI-gjennombruddsraten i vårt lokale benmargstransplantasjonssenter, selv om dette ennå ikke er undersøkt. Anekdotiske bevis tyder på at frekvensen av posakonazol-terapeutisk medikamentovervåking ved vår institusjon er lav, men igjen er dette ikke formelt dokumentert.

Det er viktig å evaluere epidemiologien til disse infeksjonene i denne kohorten i den nye æraen av posakonazolprofylakse, for å overvåke frekvensen av gjennombrudds-IFI og om det er fremvekst av azol-resistens soppisolater i australsk kontekst. Denne studien har som mål å etablere en oversikt over IFIs hos pasienter som får stamcelletransplantasjon. Ikke bare vil det gi uvurderlig informasjon om lokal epidemiologi og mikrobiologi av invasive soppinfeksjoner, det vil også muliggjøre mer hensiktsmessig planlegging av antifungal profylaksestrategier hos disse høyrisikopasientene.

Studiens hypotese:

• Invasive soppinfeksjoner er fortsatt en pågående utfordring og en av de ledende kildene til sykelighet og dødelighet etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (aHSCT) til tross for den utstrakte bruken av anti-muggprofylakse.
• Forbedringer kan gjøres i profylakse, behandling og overvåking av soppinfeksjoner.
• Kunnskap om lokal epidemiologi kan være grunnlaget for arbeidet med å forbedre dagens praksis.

Mål med studien:

1. For å beskrive epidemiologien til invasive soppinfeksjoner (IFI) hos pasienter som gjennomgår allogen hematopoiektisk stamcelletransplantasjon (aHSCT) i en tid med soppdrepende profylakse med tabletter med forsinket frigjøring av posakonazol.
2. Å rapportere forekomsten av IFI-er, og spesielt gjennombrudds-IFI-er i denne kohorten av høyrisikopasienter.
3. Å identifisere risikofaktorene for å anskaffe IFIs i denne kohorten av pasienter.
4. For å evaluere gjeldende praksis og bruk av soppdrepende midler som profylakse, årsakene til valg, hyppigheten av terapeutisk medikamentovervåking, bivirkninger og hensiktsmessigheten av soppdrepende resept.
5. For å bestemme dødeligheten av alle årsaker og soppinfeksjonsrelatert død etter aHSCT 3, 6 og 12 måneder etter aHSCT.
6. Å identifisere områder med gjeldende avvik fra beste praksis i forebygging og behandling av invasive soppinfeksjoner hos pasienter som får allogen HCT.