Invasive Pilzinfektionen bei Patienten nach Stammzelltransplantation

Invasive Pilzinfektionen (IFIs) bleiben eine der Hauptursachen für Mortalität und Morbidität bei immunsupprimierten Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (aHSCT) unterziehen. Sowohl Hefe als auch Schimmelpilze verursachen in dieser Patientenkohorte schwerwiegende IFIs, insbesondere während der neutropenischen Phase vor der Transplantation und nach der Transplantation, wenn die Patienten wegen einer schweren Graft-versus-Host-Disease (GVHD) eine längere Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen. Andere Risikofaktoren für IFIs sind Umweltfaktoren, genetische Faktoren und Co-Virusinfektionen. Candida spp ist für die meisten invasiven Hefeinfektionen verantwortlich, während Aspergillus spp der häufigste Schimmelpilz bei aHSCT-Empfängern ist. Die geschätzte Inzidenz nachgewiesener und wahrscheinlicher invasiver Candida-Infektionen ohne antimykotische Prophylaxe lag zwischen 8 % und 24 %; Andererseits wurde berichtet, dass die Inzidenz der invasiven Aspergillose zwischen 3 % und 14 % liegt. IFIs werden häufig mit einer Sterblichkeitsrate von bis zu 60 % in Verbindung gebracht und wurden in der multivariaten Analyse als einer der unabhängigen Prädiktoren für den Tod identifiziert. Weitere Komplikationen sind längere Krankenhausaufenthalte aufgrund von invasiven Pilzinfektionen, Einweisungen auf der Intensivstation, enorme Behandlungskosten und eine erhebliche Morbidität und eingeschränkte Lebensqualität der Patienten.

Die antimykotische Prophylaxe mit Fluconazol bei aHSCT-Empfängern ist in den 1990er Jahren zur Routine geworden, nachdem mehrere Studien die Wirksamkeit bei der Verringerung der Morbidität und Mortalität in dieser Patientengruppe gezeigt haben. Im Jahr 2007 bewiesen zwei multizentrische, doppelblinde Studien, an denen entweder aHSCT-Patienten mit GVHD oder Nicht-Transplantationspatienten mit hämatologischer Malignität und verlängerter Neutropenie teilnahmen, die Überlegenheit des schimmelpilzaktiven Wirkstoffs mit Posaconazol gegenüber Fluconazol bei der Prävention von invasiver Aspergillose und Tod durch IFI . Dieser Befund wurde durch eine systemische Überprüfung und Metaanalyse im Jahr 2012 weiter bestätigt, die 20 randomisierte Studien umfasste, in denen die Schimmelpilz-aktive Prophylaxe mit der Fluconazol-Prophylaxe bei aHSCT-Empfängern oder Patienten mit hämatologischer Malignität, die eine Chemotherapie erhielten, verglichen wurde. Folglich schlägt die aktuelle australische Leitlinie vor, dass allen Patienten mit hohem IFI-Risiko (> 10 %) eine gegen Schimmelpilze wirksame Antimykotika-Prophylaxe verabreicht wird, und zu diesen Patienten gehören aHSCT-Empfänger mit erwarteter Neutropenie von > 14 Tagen, ausgedehnter chronischer GVHD, schwerer Steroid-Refraktärheit oder -Abhängigkeit GVHD und Patienten mit akuter Leukämie oder Myelodysplasie, die sich einer Induktions- oder Reinduktionschemotherapie unterziehen. Breitspektrum-Triazol Posaconazol ist die empfohlene Erstlinientherapie, mit anderen Triazolen wie Voriconazol, Itraconazol oder Echinocandin als alternative Therapie.

In Australien war Posaconazol bis 2015 nur in flüssiger Form erhältlich. Posaconazol-Suspension muss mit einer fettreichen Mahlzeit oder Nahrungsergänzungsmitteln eingenommen werden, um die Absorption zu verbessern. Die unvorhersehbare Resorption der Suspension, insbesondere bei Patienten mit Mukositis oder neutropenischer Kolitis aufgrund einer Chemotherapie, führte zu der Empfehlung, den Posaconazol-Talspiegel zu überwachen. In Victoria war dieser Assay jedoch nicht allgemein verfügbar und die Bearbeitungszeit war oft lang, sodass er für ein optimales Management nicht in Echtzeit durchgeführt werden konnte. Eine Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung von Posaconazol wurde 2013 von der TGA zugelassen und Mitte 2015 in Australien in das Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) aufgenommen. Gleichzeitig wurde auch eine intravenöse Formulierung von TGA zugelassen. Die Tablettenformulierung hat eine verbesserte Bioverfügbarkeit, da ihre Absorption nicht wie bei ihrem flüssigen Gegenstück von einem hohen Fett- oder Nahrungsergänzungsmittelgehalt abhängig war, und es wird erwartet, dass ihre Verabreichung wahrscheinlich zu therapeutischen Wirkstoffspiegeln führen wird. Daher ist während der Prophylaxe mit Posaconazol-Tabletten keine routinemäßige therapeutische Arzneimittelüberwachung erforderlich. Die Verfügbarkeit der intravenösen und Tablettenformulierung kann sich positiv auf die IFI-Raten auswirken, dies wurde jedoch in Australien nicht offiziell überprüft. Patienten unter Posaconazol-Prophylaxe mit dem Bone Marrow Transplant Clinical Service erhalten derzeit entweder Tabletten oder die intravenöse Darreichungsform (wenn bei Patienten Faktoren vorliegen, die die orale Einnahme beeinträchtigen).

Obwohl die Einführung einer gegen Schimmelpilze wirksamen Antimykotika-Prophylaxe die Inzidenz von IFIs signifikant reduziert hat, gab es zahlreiche Studien, die über die sich ändernde Epidemiologie dieser Infektionen und Bedenken hinsichtlich der Raten von bahnbrechenden IFIs und des Auftretens von Azol-resistenten Stämmen, einschließlich nicht-azolresistenter Stämme, berichteten. albicans-Arten der invasiven Candidiasis. Winston et al. berichteten von einer bahnbrechenden IFI-Rate von 7,5 % während der flüssigen Posaconazol-Formulierung, und dieser Befund stimmte mit einigen europäischen Studien überein, die eine Inzidenz von 3-14 % invasiver Schimmelpilzerkrankungen fanden. Andererseits berichteten Tverdek et al. bei 343 Patienten, die eine intravenöse oder verzögert freigesetzte Tablettenformulierung von Posaconazol erhielten, von einer deutlich verbesserten Rate von Durchbruch-IFI von 2 %, was darauf hindeutet, dass diese neuen Formulierungen zu einer besseren Resorption des Medikaments mit direkter Auswirkung auf führten Sätze von IFI.

Die meisten der oben erwähnten Studien, die das Auftreten von IFIs in der Ära der schimmelpilzaktiven Antimykotika-Prophylaxe berichteten, wurden in den Vereinigten Staaten oder Europa durchgeführt. Insbesondere wurde in Australien keine Studie durchgeführt, die sich mit dieser Frage befasste, einschließlich bahnbrechender IFIs. Die Epidemiologie von Pilzisolaten in Australien kann im Vergleich zu der auf europäischen oder amerikanischen Kontinenten sehr unterschiedlich sein. Beispielsweise gab es Berichte über eine höhere Inzidenz systemischer Infektionen durch Lomentospora prolificans in Australien und Spanien, an denen Patienten mit akuter Leukämie oder mit aHSCT beteiligt waren.

Die Einführung der Posaconazol-Tabletten könnte die IFI-Durchbruchraten in unserem lokalen Knochenmarktransplantationszentrum verbessert haben, obwohl dies noch nicht untersucht wurde. Anekdotische Beweise deuten darauf hin, dass die Raten der therapeutischen Überwachung von Posaconazol-Medikamenten in unserer Einrichtung niedrig sind, aber auch dies wurde nicht offiziell dokumentiert.

Es ist unbedingt erforderlich, die Epidemiologie dieser Infektionen in dieser Kohorte in der neuen Ära der Posaconazol-Prophylaxe zu bewerten, die Raten von bahnbrechenden IFIs zu überwachen und festzustellen, ob im australischen Kontext Azol-resistente Pilzisolate auftreten. Ziel dieser Studie ist es, einen Überblick über IFIs bei Patienten zu schaffen, die eine Stammzelltransplantation erhalten. Es liefert nicht nur unschätzbare Informationen zur lokalen Epidemiologie und Mikrobiologie invasiver Pilzinfektionen, sondern ermöglicht auch eine angemessenere Planung antimykotischer Prophylaxestrategien bei diesen Hochrisikopatienten.

Hypothese der Studie:

• Invasive Pilzinfektionen bleiben eine anhaltende Herausforderung und eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (aHSCT), trotz der weit verbreiteten Anwendung von Anti-Schimmelpilz-Prophylaxe.
• Verbesserungen könnten bei der Prophylaxe, Behandlung und Überwachung von Pilzinfektionen erzielt werden.
• Kenntnisse der lokalen Epidemiologie könnten Bemühungen zur Verbesserung der derzeitigen Praxis unterstützen.

Ziele der Studie:

1. Beschreibung der Epidemiologie invasiver Pilzinfektionen (IFIs) bei Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (aHSCT) im Zeitalter der antimykotischen Prophylaxe mit Posaconazol-Tabletten mit verzögerter Freisetzung unterziehen.
2. Bericht über die Inzidenz von IFI und insbesondere von bahnbrechenden IFI in dieser Kohorte von Hochrisikopatienten.
3. Identifizierung der Risikofaktoren für den Erwerb von IFIs in dieser Patientenkohorte.
4. Bewertung der derzeitigen Praxis und Verwendung von Antimykotika als Prophylaxe, der Gründe für die Auswahl, der Häufigkeit der therapeutischen Arzneimittelüberwachung, der Nebenwirkungen und der Angemessenheit der Verschreibung von Antimykotika.
5. Bestimmung der Gesamtmortalitätsrate und des durch Pilzinfektionen verursachten Todes nach aHSCT 3, 6 und 12 Monate nach aHSCT.
6. Um Bereiche zu identifizieren, in denen derzeit von bewährten Verfahren bei der Prävention und Behandlung von invasiven Pilzinfektionen bei Patienten, die allogenes HCT erhalten, abgewichen wird.