Invasive svampeinfektioner hos patienter efter stamcelletransplantation

Invasive svampeinfektioner (IFI'er) forbliver en førende årsag til dødelighed og morbiditet hos immunsupprimerede patienter, som gennemgår allogen hæmatopoiktisk stamcelletransplantation (aHSCT). Både gær og skimmelsvampe forårsager alvorlige IFI'er i denne kohorte af patienter, især i den neutropene fase før engraftment og post-engraftment periode, hvor patienter skal have et forlænget forløb med kortikosteroider for svær graft-versus-host-sygdom (GVHD). Andre risikofaktorer for IFI'er omfatter miljøfaktorer, genetiske faktorer og co-virale infektioner. Candida spp står for de fleste af de invasive gærinfektioner, mens Aspergillus spp er den mest almindelige skimmelsvamp hos aHSCT-modtagere. Den estimerede forekomst af påviste og sandsynlige invasive Candida-infektioner uden antifungal profylakse varierede fra 8 % til 24 %; på den anden side blev forekomsten af ​​invasiv aspergillose rapporteret at være mellem 3% og 14%. IFI'er er ofte forbundet med dødelighed så høj som 60% og er blevet identificeret som en af ​​de uafhængige forudsigere for død i multivariat analyse. Andre komplikationer omfatter forlænget hospitalsophold fra invasive svampeinfektioner, intensive indlæggelser, enorme behandlingsomkostninger og betydelig sygelighed og nedsat livskvalitet hos patienter.

Antifungal profylakse med fluconazol hos aHSCT-recipienter er blevet en rutine i 1990'erne, efter at adskillige undersøgelser har påvist passende effekt til at reducere sygelighed og mortalitet hos denne gruppe af patienter. I 2007 viste to multicentre, dobbeltblindede forsøg, der involverede enten aHSCT-patienter med GVHD eller ikke-transplanterede patienter med hæmatologisk malignitet og forlænget neutropeni, at det skimmelaktive middel med posaconazol er overlegent i forhold til fluconazol til at forhindre invasiv aspergillose og død fra IFI . Dette fund blev yderligere bekræftet af en systemisk gennemgang og meta-analyse i 2012, der omfattede 20 randomiserede forsøg, der sammenlignede skimmelaktiv profylakse med fluconazolprofylakse hos aHSCT-recipienter eller patienter med hæmatologisk malignitet, der fik kemoterapi. Som følge heraf foreslog den nuværende australske retningslinje, at alle patienter med høj risiko for IFI'er (>10%) skal administreres skimmel-aktiv antisvampeprofylakse, og disse patienter inkluderer aHSCT-recipienter med forventet neutropeni på >14 dage, omfattende kronisk GVHD, svær steroid refraktær eller afhængig GVHD og patienter med akut leukæmi eller myelodysplasi, som gennemgår induktion eller re-induktion kemoterapi. Bredspektret triazol posaconazol er den anbefalede førstelinjebehandling med andre triazoler såsom voriconazol, itraconazol eller echinocandin som alternativ behandling.

I Australien var posaconazol indtil 2015 kun tilgængelig i flydende form. Posaconazol suspension skal tages sammen med et fedtrigt måltid eller kosttilskud for at forbedre dets absorption. Den uforudsigelige absorption af suspensionen, især hos patienter med mucositis eller neutropen colitis fra kemoterapi, gav anledning til anbefalingen om at monitorere det laveste posaconazolniveau. Men i Victoria var denne analyse ikke bredt tilgængelig, og behandlingstiden var ofte lang, hvorfor den ikke kunne udføres i realtid for optimal styring. En tabletformulering med forsinket frigivelse af posaconazol blev godkendt af TGA i 2013, og den blev tilføjet til Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) i Australien i midten af ​​2015. Samtidig blev en intravenøs formulering også godkendt af TGA. Tabletformuleringen har forbedret biotilgængelighed, da dens absorption ikke var afhængig af højt fedt- eller tilskudsindhold som dets flydende modstykke, og det forventes, at dets administration sandsynligvis vil resultere i terapeutiske lægemiddelniveauer. Som følge heraf er rutinemæssig terapeutisk lægemiddelovervågning ikke nødvendig under profylakse med posaconazol-tabletter. Tilgængeligheden af ​​den intravenøse formulering og tabletformuleringen kan have en positiv indvirkning på antallet af IFI'er, men dette er ikke blevet formelt gennemgået i Australien. Patienter i posaconazol-profylakse hos Bone Marrow Transplant Clinical Service er i øjeblikket på enten tabletter eller den intravenøse formulering (hvis patienter har faktorer, der hæmmer oralt indtag).

Selvom introduktionen af ​​skimmelaktiv antisvampeprofylakse har reduceret forekomsten af ​​IFI'er betydeligt, har der været adskillige undersøgelser, der rapporterer om den skiftende epidemiologi af disse infektioner og bekymringer rejst over antallet af gennembruds-IFI'er og fremkomsten af ​​azol-resistente stammer, herunder ikke- albicans arter af invasiv candidiasis. Winston et al rapporterede om en gennembruds-IFI-rate på 7,5 %, mens de fik posaconazol flydende formulering, og dette fund var i overensstemmelse med nogle europæiske undersøgelser, som fandt en forekomst på 3-14 % af gennembruds-invasiv skimmelsvamp. På den anden side rapporterede Tverdek et al en meget forbedret rate af gennembruds-IFI på 2 % hos 343 patienter, der modtog intravenøs eller forsinket tabletformulering af posaconazol, hvilket tyder på, at disse nye formuleringer resulterede i bedre absorption af medicinen med direkte implikation på IFI-satser.

De fleste af de ovennævnte undersøgelser, der rapporterede forekomst af IFI'er i æraen med skimmel-aktiv antifungal profylakse, blev udført i USA eller Europa. Specifikt har der ikke været en undersøgelse udført lokalt i Australien, der ser på dette spørgsmål, herunder banebrydende IFI'er. Epidemiologien af ​​svampeisolater i Australien kan være meget anderledes sammenlignet med den på europæiske eller amerikanske kontinenter. For eksempel har der været rapporter om højere forekomst af systemisk infektion på grund af Lomentospora prolificans i Australien og Spanien, der involverer patienter med akut leukæmi eller med aHSCT.

Introduktionen af ​​posaconazol-tabletterne kan have forbedret IFI-gennembrudsraten i vores lokale knoglemarvstransplantationscenter, selvom dette endnu ikke er blevet undersøgt. Anekdotiske beviser tyder på, at frekvensen af ​​overvågning af posaconazol terapeutisk lægemiddel på vores institution er lav, men igen er dette ikke blevet formelt dokumenteret.

Det er bydende nødvendigt at evaluere epidemiologien af ​​disse infektioner i denne kohorte i den nye æra af posaconazolprofylakse, for at overvåge hastigheden af ​​gennembruds-IFI'er, og hvis der er fremkomst af azol-resistente svampeisolater i australsk kontekst. Denne undersøgelse har til formål at etablere et overblik over IFI'er hos patienter, der modtager stamcelletransplantation. Ikke alene vil det give uvurderlig information om lokal epidemiologi og mikrobiologi af invasive svampeinfektioner, det vil også muliggøre mere passende planlægning af antifungale profylaksestrategier hos disse højrisikopatienter.

Undersøgelsens hypotese:

• Invasive svampeinfektioner er fortsat en vedvarende udfordring og en af ​​de førende kilder til morbiditet og dødelighed efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (aHSCT) på trods af den udbredte brug af anti-skimmelprofylakse.
• Der kunne foretages forbedringer i profylakse, behandling og overvågning af svampeinfektioner.
• Viden om lokal epidemiologi kan være grundlaget for indsatsen for at forbedre den nuværende praksis.

Mål med undersøgelsen:

1. At beskrive epidemiologien af ​​invasive svampeinfektioner (IFI'er) hos patienter, der gennemgår allogen hæmatopoiektisk stamcelletransplantation (aHSCT) i en tid med antifungal profylakse med posaconazol-tabletter med forsinket frigivelse.
2. At rapportere forekomsten af ​​IFI'er, og især gennembruds-IFI'er i denne kohorte af højrisikopatienter.
3. At identificere risikofaktorerne for at erhverve IFI'er i denne kohorte af patienter.
4. At evaluere den nuværende praksis og brugen af ​​svampedræbende midler som profylakse, årsagerne til udvælgelsen, hyppigheden af ​​terapeutisk lægemiddelovervågning, bivirkninger og passende ordination af svampedræbende midler.
5. At bestemme dødeligheden af ​​alle årsager og svampeinfektionsrelaterede dødsfald efter aHSCT 3, 6 og 12 måneder efter aHSCT.
6. At identificere områder med nuværende afvigelse fra bedste praksis inden for forebyggelse og behandling af invasive svampeinfektioner hos patienter, der modtager allogen HCT.