Infecciones fúngicas invasivas en pacientes después de un trasplante de células madre

Las infecciones fúngicas invasivas (IFI) siguen siendo una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en pacientes inmunodeprimidos que se someten a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (aHSCT). Tanto las levaduras como los mohos causan IFI graves en esta cohorte de pacientes, especialmente durante la fase neutropénica previa al injerto y el período posterior al injerto cuando los pacientes necesitan un curso prolongado de corticosteroides para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) grave. Otros factores de riesgo para las IFI incluyen factores ambientales, factores genéticos e infecciones covirales. Candida spp representa la mayoría de las infecciones invasivas por levaduras, mientras que Aspergillus spp es el moho más común en los receptores de aHSCT. La incidencia estimada de infecciones invasivas probadas y probables por Candida sin profilaxis antimicótica osciló entre el 8 % y el 24 %; por otro lado, se informó que la incidencia de aspergilosis invasiva oscila entre el 3% y el 14%. Las IFI a menudo se asocian con una tasa de mortalidad de hasta el 60% y se han identificado como uno de los predictores independientes de muerte en el análisis multivariante. Otras complicaciones incluyen la estancia prolongada en el hospital por infecciones fúngicas invasivas, admisiones en cuidados intensivos, un enorme costo del tratamiento y una morbilidad significativa y una calidad de vida reducida en los pacientes.

La profilaxis antifúngica con fluconazol en el receptor de un HSCT se ha convertido en una rutina en la década de 1990 después de que varios estudios demostraran su eficacia para reducir la morbilidad y la mortalidad en este grupo de pacientes. En 2007, dos ensayos multicéntricos, doble ciego, en los que participaron pacientes con TCMHa con EICH o pacientes no sometidos a trasplante con neoplasias hematológicas malignas y neutropenia prolongada, demostraron la superioridad del fármaco antimoho con posaconazol frente al fluconazol en la prevención de la aspergilosis invasiva y la muerte por IFI. . Este hallazgo fue confirmado por una revisión sistémica y un metanálisis en 2012 que incluyeron 20 ensayos aleatorizados, que compararon la profilaxis activa contra moho con la profilaxis con fluconazol en receptores de HSCT o pacientes con neoplasias malignas hematológicas que reciben quimioterapia. En consecuencia, la guía australiana actual propuso que a todos los pacientes con alto riesgo de IFI (> 10 %) se les administre profilaxis antimicótica activa contra moho, y estos pacientes incluyen receptores de HSCT con neutropenia esperada de > 14 días, EICH crónica extensa, esteroides refractarios graves o dependientes. GVHD y pacientes con leucemia aguda o mielodisplasia que se someten a quimioterapia de inducción o reinducción. El triazol posaconazol de amplio espectro es la terapia de primera línea recomendada, con otros triazoles como voriconazol, itraconazol o equinocandina como terapia alternativa.

En Australia, hasta 2015, el posaconazol solo estaba disponible en forma líquida. La suspensión de posaconazol debe tomarse con comidas ricas en grasas o suplementos para mejorar su absorción. La absorción impredecible de la suspensión, especialmente en pacientes con mucositis o colitis neutropénica por quimioterapia, motivó la recomendación de monitorear el nivel mínimo de posaconazol. Sin embargo, en Victoria, este ensayo no estaba ampliamente disponible y el tiempo de respuesta a menudo era largo, por lo que no se podía realizar en tiempo real para una gestión óptima. TGA aprobó una formulación de tableta de liberación retardada de posaconazol en 2013 y se agregó al Esquema de Beneficios Farmacéuticos (PBS) en Australia a mediados de 2015. Al mismo tiempo, TGA también aprobó una formulación intravenosa. La formulación de la tableta ha mejorado la biodisponibilidad ya que su absorción no dependía del alto contenido de grasas o suplementos como su contraparte líquida, y se anticipa que su administración probablemente dará como resultado niveles terapéuticos del fármaco. Como resultado, no se requiere un control farmacológico terapéutico de rutina durante la profilaxis con tabletas de posaconazol. La disponibilidad de la formulación intravenosa y en tabletas puede tener un impacto positivo en las tasas de IFI; sin embargo, esto no se ha revisado formalmente en Australia. Los pacientes que reciben profilaxis con posaconazol con el Servicio Clínico de Trasplante de Médula Ósea actualmente reciben tabletas o la formulación intravenosa (si los pacientes tienen factores que alteran la ingesta oral).

Aunque la introducción de la profilaxis antimicótica activa contra moho ha reducido significativamente la incidencia de IFI, se han realizado numerosos estudios que informan sobre la epidemiología cambiante de estas infecciones y las preocupaciones planteadas sobre las tasas de IFI intercurrentes y la aparición de cepas resistentes a los azoles, incluidas las no albicans especie de candidiasis invasiva. Winston et al informaron de una tasa de IFI intercurrente del 7,5 % mientras tomaban la formulación líquida de posaconazol, y este hallazgo fue consistente con algunos estudios europeos, que encontraron una incidencia del 3 al 14 % de la enfermedad invasiva por moho intercurrente. Por otro lado, Tverdek et al informaron una tasa mucho mejor de avance de IFI del 2% en 343 pacientes que recibieron una formulación de posaconazol en tabletas intravenosas o de liberación retardada, lo que sugiere que estas nuevas formulaciones dieron como resultado una mejor absorción del medicamento con una implicación directa en tasas de IFI.

La mayoría de los estudios mencionados anteriormente, que informaron la incidencia de IFI en la era de la profilaxis antimicótica activa contra moho, se realizaron en los Estados Unidos o Europa. Específicamente, no se ha realizado un estudio local en Australia que analice esta pregunta, incluidas las IFI innovadoras. La epidemiología de los hongos aislados en Australia puede ser muy diferente en comparación con la de los continentes europeo o americano. Por ejemplo, ha habido informes de una mayor incidencia de infección sistémica por Lomentospora prolificans en Australia y España, en pacientes con leucemia aguda o con aHSCT.

La introducción de las tabletas de posaconazol puede haber mejorado las tasas de avance de IFI en nuestro Centro de Trasplante de Médula Ósea local, aunque esto aún no se ha examinado. La evidencia anecdótica sugiere que las tasas de monitoreo del fármaco terapéutico de posaconazol en nuestra institución son bajas, pero nuevamente, esto no se ha documentado formalmente.

Es imperativo evaluar la epidemiología de estas infecciones en esta cohorte en la nueva era de la profilaxis con posaconazol, para monitorear las tasas de avance de las IFI y si hay aparición de aislamientos fúngicos resistentes a los azoles en el contexto australiano. Este estudio tiene como objetivo establecer una visión general de las IFI en pacientes que reciben trasplante de células madre. No solo proporcionará información invaluable sobre la epidemiología y microbiología local de las infecciones fúngicas invasivas, sino que también permitirá una planificación más adecuada de las estrategias de profilaxis antifúngica en estos pacientes de alto riesgo.

Hipótesis del estudio:

• Las infecciones fúngicas invasivas siguen siendo un desafío constante y una de las principales fuentes de morbilidad y mortalidad después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (aHSCT) a pesar del uso generalizado de la profilaxis antimoho.
• Se podrían realizar mejoras en la profilaxis, el tratamiento y el seguimiento de las infecciones fúngicas.
• El conocimiento de la epidemiología local podría informar los esfuerzos para mejorar la práctica actual.

Objetivos del estudio:

1. Describir la epidemiología de las infecciones fúngicas invasivas (IFI) en pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (aHSCT) en la era de la profilaxis antifúngica con comprimidos de liberación retardada de posaconazol.
2. Informar la incidencia de IFI y, en particular, IFI de avance en esta cohorte de pacientes de alto riesgo.
3. Identificar los factores de riesgo de adquirir IFI en esta cohorte de pacientes.
4. Evaluar la práctica actual y el uso de agentes antifúngicos como profilaxis, las razones para la selección, la frecuencia de seguimiento terapéutico del fármaco, los efectos adversos y la adecuación de la prescripción de antifúngicos.
5. Determinar la tasa de mortalidad por todas las causas y la muerte relacionada con las infecciones fúngicas después de un HSCT a los 3, 6 y 12 meses después del HSCT.
6. Identificar áreas de divergencia actual de las mejores prácticas en la prevención y el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas en pacientes que reciben TCH alogénico.