Inwazyjne zakażenia grzybicze u pacjentów po przeszczepie komórek macierzystych

Inwazyjne zakażenia grzybicze (IFI) pozostają główną przyczyną śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z obniżoną odpornością, którzy przechodzą allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (aHSCT). Zarówno drożdżaki, jak i pleśnie powodują poważne IFI w tej kohorcie pacjentów, zwłaszcza w fazie neutropenii przed wszczepieniem i w okresie po wszczepieniu, kiedy pacjenci muszą być na przedłużonym kursie kortykosteroidów z powodu ciężkiej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Inne czynniki ryzyka IFI obejmują czynniki środowiskowe, czynniki genetyczne i infekcje kowirusowe. Candida spp odpowiada za większość inwazyjnych zakażeń drożdżakowych, podczas gdy Aspergillus spp jest najczęstszą pleśnią u biorców aHSCT. Szacunkowa częstość występowania potwierdzonych i prawdopodobnych inwazyjnych zakażeń Candida bez profilaktyki przeciwgrzybiczej wahała się od 8% do 24%; z drugiej strony częstość występowania inwazyjnej aspergilozy wynosiła od 3% do 14%. IFI są często związane ze śmiertelnością nawet do 60% i zostały zidentyfikowane jako jeden z niezależnych predyktorów śmierci w analizie wieloczynnikowej. Inne powikłania to przedłużony pobyt w szpitalu z powodu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, hospitalizacje na oddziałach intensywnej terapii, ogromne koszty leczenia oraz znaczna zachorowalność i obniżona jakość życia pacjentów.

Profilaktyka przeciwgrzybicza flukonazolem u biorców aHSCT stała się rutyną w latach 90. XX wieku po tym, jak w kilku badaniach wykazano skuteczność w zmniejszaniu chorobowości i śmiertelności w tej grupie pacjentów. W 2007 roku w dwóch wieloośrodkowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, obejmujących pacjentów po aHSCT z GVHD lub pacjentów bez przeszczepu z nowotworem hematologicznym i przedłużającą się neutropenią, udowodniono wyższość środka aktywującego pleśń z pozakonazolem nad flukonazolem w zapobieganiu inwazyjnej aspergilozie i śmierci z powodu IFI . Odkrycie to zostało dodatkowo potwierdzone w przeglądzie systemowym i metaanalizie przeprowadzonej w 2012 r., która obejmowała 20 badań z randomizacją, porównujących profilaktykę aktywnych pleśni z profilaktyką flukonazolem u biorców aHSCT lub pacjentów z nowotworami hematologicznymi otrzymujących chemioterapię. W związku z tym aktualne australijskie wytyczne proponowały, aby wszyscy pacjenci z grupy wysokiego ryzyka IFI (>10%) otrzymywali aktywną dla pleśni profilaktykę przeciwgrzybiczą, a wśród tych pacjentów są biorcy aHSCT z oczekiwaną neutropenią trwającą >14 dni, rozległą przewlekłą GVHD, ciężką oporną na steroidy lub zależną GVHD i pacjentów z ostrą białaczką lub mielodysplazją, którzy przechodzą chemioterapię indukcyjną lub reindukującą. Pozakonazol o szerokim spektrum działania jest zalecaną terapią pierwszego rzutu, a inne triazole, takie jak worykonazol, itrakonazol lub echinokandyna, jako terapia alternatywna.

W Australii do 2015 roku pozakonazol był dostępny tylko w postaci płynnej. Zawiesinę pozakonazolu należy przyjmować z wysokotłuszczowym posiłkiem lub suplementami, aby zwiększyć jego wchłanianie. Nieprzewidywalne wchłanianie zawiesiny, zwłaszcza u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej lub neutropenicznym zapaleniem jelita grubego po chemioterapii, skłoniło do zalecenia monitorowania minimalnego stężenia pozakonazolu. Jednak w Victorii test ten nie był powszechnie dostępny, a czas realizacji był często długi, dlatego nie można go było przeprowadzić w czasie rzeczywistym w celu optymalnego zarządzania. Preparat pozakonazolu w tabletkach o opóźnionym uwalnianiu został zatwierdzony przez TGA w 2013 r. I został dodany do programu Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) w Australii w połowie 2015 r. W tym samym czasie TGA zatwierdziła również preparat do podawania dożylnego. Preparat tabletki ma lepszą biodostępność, ponieważ jego wchłanianie nie było uzależnione od wysokiej zawartości tłuszczu lub suplementu, jak jego płynny odpowiednik, i przewiduje się, że jego podawanie prawdopodobnie spowoduje poziomy terapeutyczne leku. W związku z tym podczas profilaktyki pozakonazolem w postaci tabletek nie jest wymagane rutynowe monitorowanie stężenia leku. Dostępność postaci dożylnej i tabletek może mieć pozytywny wpływ na wskaźniki IFI, jednak nie zostało to formalnie zweryfikowane w Australii. Pacjenci otrzymujący profilaktykę pozakonazolem w służbie klinicznej przeszczepu szpiku kostnego przyjmują obecnie tabletki lub preparat dożylny (jeśli u pacjentów występują czynniki utrudniające przyjmowanie doustne).

Chociaż wprowadzenie profilaktyki przeciwgrzybiczej aktywnej dla pleśni znacznie zmniejszyło częstość występowania IFI, przeprowadzono liczne badania opisujące zmieniającą się epidemiologię tych zakażeń i obawy dotyczące częstości przełomowych IFI i pojawiania się szczepów opornych na azole, w tym nie- albicans gatunek inwazyjnej kandydozy. Winston i wsp. donieśli o przełomowym wskaźniku IFI wynoszącym 7,5% podczas przyjmowania pozakonazolu w postaci płynnej, a odkrycie to było zgodne z niektórymi badaniami europejskimi, w których stwierdzono występowanie przełomowej inwazyjnej choroby pleśniowej na poziomie 3-14%. Z drugiej strony Tverdek i wsp. odnotowali znacznie lepszą częstość przełomu IFI wynoszącą 2% u 343 pacjentów, którzy otrzymywali pozakonazol w postaci dożylnej lub tabletki o opóźnionym uwalnianiu, co sugeruje, że te nowe preparaty skutkowały lepszym wchłanianiem leku, co miało bezpośredni wpływ na stawki IFI.

Większość wspomnianych powyżej badań opisujących częstość występowania IFI w dobie profilaktyki pleśniowo-pleśniowej przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych lub Europie. W szczególności nie przeprowadzono badania lokalnie w Australii dotyczącego tego pytania, w tym przełomowych IFI. Epidemiologia izolatów grzybów w Australii może być bardzo różna w porównaniu z kontynentami europejskimi czy amerykańskimi. Na przykład zgłaszano większą częstość występowania zakażeń ogólnoustrojowych wywołanych przez Lomentospora prolificans w Australii i Hiszpanii, u pacjentów z ostrą białaczką lub z aHSCT.

Wprowadzenie tabletek pozakonazolu mogło poprawić wskaźniki przełomu IFI w naszym lokalnym Centrum Transplantacji Szpiku Kostnego, chociaż nie zostało to jeszcze zbadane. Anegdotyczne dowody sugerują, że wskaźniki monitorowania leków pozakonazolowych w naszej instytucji są niskie, ale znowu nie zostało to formalnie udokumentowane.

Konieczna jest ocena epidemiologii tych zakażeń w tej kohorcie w nowej erze profilaktyki pozakonazolowej, monitorowanie wskaźników przełomowych IFI oraz pojawienie się izolatów grzybów opornych na azole w kontekście australijskim. Niniejsze badanie ma na celu ustalenie przeglądu IFI u pacjentów otrzymujących przeszczep komórek macierzystych. Nie tylko dostarczy bezcennych informacji na temat lokalnej epidemiologii i mikrobiologii inwazyjnych zakażeń grzybiczych, ale także umożliwi trafniejsze planowanie strategii profilaktyki przeciwgrzybiczej u tych pacjentów wysokiego ryzyka.

Hipoteza badania:

• Inwazyjne infekcje grzybicze pozostają ciągłym wyzwaniem i jednym z głównych źródeł zachorowalności i śmiertelności po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (aHSCT) pomimo powszechnego stosowania profilaktyki przeciwpleśniowej.
• Można wprowadzić ulepszenia w profilaktyce, leczeniu i monitorowaniu zakażeń grzybiczych.
• Znajomość lokalnej epidemiologii może pomóc w wysiłkach na rzecz poprawy obecnej praktyki.

Cele badania:

1. Omówienie epidemiologii inwazyjnych zakażeń grzybiczych (IFI) u pacjentów poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (aHSCT) w dobie profilaktyki przeciwgrzybiczej pozakonazolem w postaci tabletek o opóźnionym uwalnianiu.
2. Zgłaszanie częstości występowania IFI, a w szczególności przełomowych IFI w tej kohorcie pacjentów wysokiego ryzyka.
3. Identyfikacja czynników ryzyka nabycia IFI w tej grupie pacjentów.
4. Ocena aktualnej praktyki i stosowania leków przeciwgrzybiczych w profilaktyce, przesłanek wyboru, częstotliwości monitorowania leków, działań niepożądanych i zasadności przepisywania leków przeciwgrzybiczych.
5. Określenie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny i zgonów związanych z zakażeniami grzybiczymi po aHSCT 3, 6 i 12 miesięcy po aHSCT.
6. Identyfikacja obszarów obecnych rozbieżności z najlepszą praktyką w profilaktyce i leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów otrzymujących allogeniczną HCT.