Инвазивные грибковые инфекции у пациентов после трансплантации стволовых клеток

Инвазивные грибковые инфекции (ГИФ) остаются ведущей причиной смертности и заболеваемости у пациентов с иммуносупрессией, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аТГСК). И дрожжевые, и плесневые грибы вызывают серьезные ИФИ у этой когорты пациентов, особенно в фазе нейтропении до приживления и в постприживляющем периоде, когда пациенты нуждаются в длительном курсе кортикостероидов для лечения тяжелой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Другие факторы риска для IFIs включают факторы окружающей среды, генетические факторы и ковирусные инфекции. Candida spp является причиной большинства инвазивных дрожжевых инфекций, тогда как Aspergillus spp является наиболее распространенной плесенью у реципиентов аТГСК. Расчетная частота доказанных и вероятных инвазивных инфекций Candida без противогрибковой профилактики колебалась от 8% до 24%; с другой стороны, частота инвазивного аспергиллеза составляет от 3% до 14%. МФИ часто связаны с уровнем смертности до 60% и были идентифицированы как один из независимых предикторов смерти в многофакторном анализе. Другие осложнения включают длительное пребывание в больнице из-за инвазивных грибковых инфекций, госпитализацию в реанимацию, огромные затраты на лечение, значительную заболеваемость и снижение качества жизни пациентов.

Противогрибковая профилактика флуконазолом у реципиентов аТГСК стала рутинной в 1990-х годах после того, как несколько исследований продемонстрировали эффективность припадков в снижении заболеваемости и смертности в этой группе пациентов. В 2007 году два многоцентровых двойных слепых исследования, в которых участвовали либо пациенты с аТГСК с РТПХ, либо пациенты без трансплантации с гематологическими злокачественными новообразованиями и длительной нейтропенией, доказали превосходство активного против плесени агента с позаконазолом по сравнению с флуконазолом в предотвращении инвазивного аспергиллеза и смерти от ИФИ. . Этот вывод был дополнительно подтвержден системным обзором и метаанализом в 2012 году, который включал 20 рандомизированных исследований, сравнивающих профилактику активности плесени с профилактикой флуконазолом у реципиентов аТГСК или пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию. Следовательно, в текущем австралийском руководстве предлагается, чтобы все пациенты с высоким риском ИФИ (> 10%) получали противогрибковую профилактику против плесени, и эти пациенты включают реципиентов аТГСК с ожидаемой нейтропенией > 14 дней, обширной хронической РТПХ, тяжелой рефрактерной к стероидам или зависимой РТПХ и пациентов с острым лейкозом или миелодисплазией, которым проводится индукционная или реиндукционная химиотерапия. Триазол широкого спектра действия позаконазол рекомендуется в качестве терапии первой линии, а другие триазолы, такие как вориконазол, итраконазол или эхинокандин, используются в качестве альтернативной терапии.

В Австралии до 2015 года позаконазол был доступен только в жидкой форме. Суспензию позаконазола необходимо принимать с жирной пищей или добавками для улучшения его абсорбции. Непредсказуемое всасывание суспензии, особенно у пациентов с мукозитом или нейтропеническим колитом, вызванным химиотерапией, вызвало рекомендацию контролировать минимальный уровень позаконазола. Однако в Виктории этот анализ не был широко доступен, а время выполнения часто было долгим, поэтому его нельзя было проводить в режиме реального времени для оптимального управления. Таблетированная форма позаконазола с отсроченным высвобождением была одобрена TGA в 2013 году, а в середине 2015 года она была добавлена ​​в Схему фармацевтических преимуществ (PBS) в Австралии. В то же время внутривенная форма также была одобрена TGA. Таблетированная форма обладает улучшенной биодоступностью, поскольку ее абсорбция не зависит от высокого содержания жиров или добавок, как в случае ее жидкого аналога, и ожидается, что ее введение, вероятно, приведет к терапевтическим уровням лекарственного средства. В результате рутинный терапевтический мониторинг препарата не требуется во время профилактики таблетками позаконазола. Доступность внутривенной формы и таблетированной формы может оказать положительное влияние на показатели IFIs, однако это не было официально рассмотрено в Австралии. Пациенты, получающие профилактику позаконазолом в Клинической службе трансплантации костного мозга, в настоящее время принимают либо таблетки, либо внутривенную форму (если у пациентов есть факторы, нарушающие пероральный прием).

Несмотря на то, что введение противогрибковой профилактики против плесени значительно снизило заболеваемость ИФИ, были проведены многочисленные исследования, в которых сообщалось об изменении эпидемиологии этих инфекций и высказывались опасения по поводу частоты прорывных ИФИ и появления штаммов, устойчивых к азолам, в том числе не- albicans инвазивного кандидоза. Winston et al. сообщили о частоте прорыва IFI 7,5% при применении жидкой формы позаконазола, и этот вывод согласуется с некоторыми европейскими исследованиями, в которых выявлена ​​частота прорыва инвазивной плесени в 3-14% случаев. С другой стороны, Tverdek et al. сообщили о значительно улучшенной частоте прорыва IFI на 2% у 343 пациентов, которые получали позаконазол внутривенно или с отсроченным высвобождением в таблетированной форме, предполагая, что эти новые формы привели к лучшему всасыванию лекарства с прямым влиянием на тарифы ИФУ.

Большинство упомянутых выше исследований, в которых сообщается о заболеваемости ИФИ в эпоху активной противогрибковой профилактики против плесени, были проведены в Соединенных Штатах или Европе. В частности, в Австралии не проводилось исследование по этому вопросу, включая прорывные МФУ. Эпидемиология грибковых изолятов в Австралии может сильно отличаться от эпидемиологии на европейском или американском континентах. Например, были сообщения о более высокой частоте системных инфекций, вызванных Lomentospora prolificans, в Австралии и Испании у пациентов с острым лейкозом или с аТГСК.

Внедрение таблеток посаконазола, возможно, улучшило показатели прорыва IFI в нашем местном Центре трансплантации костного мозга, хотя это еще не исследовано. Неподтвержденные данные свидетельствуют о том, что уровень мониторинга терапевтических препаратов позаконазола в нашем учреждении низок, но опять же это не было официально задокументировано.

Крайне важно оценить эпидемиологию этих инфекций в этой когорте в новую эру профилактики позаконазолом, следить за частотой прорывных ИФИ и за появлением грибковых изолятов, устойчивых к азолам, в австралийском контексте. Это исследование направлено на создание обзора IFIs у пациентов, получающих трансплантацию стволовых клеток. Это не только предоставит бесценную информацию о местной эпидемиологии и микробиологии инвазивных грибковых инфекций, но также позволит более правильно планировать стратегии противогрибковой профилактики у этих пациентов с высоким риском.

Гипотеза исследования:

• Инвазивные грибковые инфекции остаются постоянной проблемой и одним из ведущих источников заболеваемости и смертности после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аТГСК), несмотря на широкое использование профилактики против плесени.
• Можно улучшить профилактику, лечение и мониторинг грибковых инфекций.
• Знание местной эпидемиологии могло бы способствовать усилиям по улучшению текущей практики.

Цели исследования:

1. Описать эпидемиологию инвазивных грибковых инфекций (ИФИ) у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аТГСК) в эпоху противогрибковой профилактики таблетками с отсроченным высвобождением позаконазола.
2. Сообщить о частоте ИФИ и, в частности, прорывных ИФИ в этой когорте пациентов с высоким риском.
3. Выявить факторы риска приобретения ИФИ у этой группы пациентов.
4. Оценить текущую практику и использование противогрибковых препаратов в качестве профилактики, причины выбора, частоту терапевтического лекарственного мониторинга, побочные эффекты и целесообразность назначения противогрибковых препаратов.
5. Определить смертность от всех причин и смертность, связанную с грибковыми инфекциями, после аТГСК через 3, 6 и 12 месяцев после аТГСК.
6. Выявить области текущих расхождений с передовой практикой в ​​профилактике и лечении инвазивных грибковых инфекций у пациентов, получающих аллогенную HCT.