Infections fongiques invasives chez les patients après une greffe de cellules souches

Les infections fongiques invasives (IFI) restent une cause majeure de mortalité et de morbidité chez les patients immunodéprimés qui subissent une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (aHSCT). Les levures et les moisissures provoquent de graves IFI dans cette cohorte de patients, en particulier pendant la phase neutropénique pré-prise de greffe et la période post-prise de greffe lorsque les patients doivent suivre un traitement prolongé de corticostéroïdes pour une grave maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Les autres facteurs de risque des IFI comprennent les facteurs environnementaux, les facteurs génétiques et les infections covirales. Candida spp représente la plupart des infections invasives à levures, tandis qu'Aspergillus spp est la moisissure la plus courante chez les receveurs d'aHSCT. L'incidence estimée des infections invasives prouvées et probables à Candida sans prophylaxie antifongique variait de 8 % à 24 % ; d'autre part, l'incidence de l'aspergillose invasive se situerait entre 3% et 14%. Les IFI sont souvent associés à un taux de mortalité aussi élevé que 60 % et ont été identifiés comme l'un des prédicteurs indépendants de décès dans l'analyse multivariée. D'autres complications comprennent un séjour prolongé à l'hôpital en raison d'infections fongiques invasives, des admissions en soins intensifs, des coûts de traitement énormes, une morbidité importante et une qualité de vie réduite chez les patients.

La prophylaxie antifongique avec du fluconazole chez les receveurs d'aHSCT est devenue une routine dans les années 1990 après que plusieurs études aient démontré l'efficacité des crises dans la réduction de la morbidité et de la mortalité dans ce groupe de patients. En 2007, deux essais multicentriques en double aveugle, impliquant soit des patients atteints de GVHD, soit des patients non greffés atteints d'une hémopathie maligne et d'une neutropénie prolongée, ont prouvé la supériorité de l'agent actif contre les moisissures avec le posaconazole par rapport au fluconazole dans la prévention de l'aspergillose invasive et de la mort par IFI . Ce résultat a été confirmé par une revue systémique et une méta-analyse en 2012 qui incluaient 20 essais randomisés, comparant la prophylaxie active contre les moisissures à la prophylaxie au fluconazole chez les receveurs d'une GCSH ou les patients atteints d'une hémopathie maligne recevant une chimiothérapie. Par conséquent, la directive australienne actuelle propose que tous les patients à haut risque d'IFI (> 10 %) reçoivent une prophylaxie antifongique active contre les moisissures, et ces patients incluent les receveurs d'aHSCT avec une neutropénie attendue de > 14 jours, une GVHD chronique étendue, une réfraction sévère aux stéroïdes ou une dépendance GVHD et patients atteints de leucémie aiguë ou de myélodysplasie qui subissent une chimiothérapie d'induction ou de réinduction. Le posaconazole triazole à large spectre est le traitement de première intention recommandé, avec d'autres triazoles tels que le voriconazole, l'itraconazole ou l'échinocandine comme traitement alternatif.

En Australie, jusqu'en 2015, le posaconazole n'était disponible que sous forme liquide. La suspension de posaconazole doit être prise avec un repas riche en graisses ou des suppléments pour améliorer son absorption. L'absorption imprévisible de la suspension, en particulier chez les patients atteints de mucosite ou de colite neutropénique due à la chimiothérapie, a conduit à recommander la surveillance du taux résiduel de posaconazole. Cependant, à Victoria, ce test n'était pas largement disponible et le délai d'exécution était souvent long, il ne pouvait donc pas être effectué en temps réel pour une gestion optimale. Une formulation de comprimés à libération retardée de posaconazole a été approuvée par la TGA en 2013 et a été ajoutée au Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) en Australie à la mi-2015. Dans le même temps, une formulation intraveineuse a également été approuvée par TGA. La formulation de comprimé a une biodisponibilité améliorée car son absorption ne dépendait pas d'une teneur élevée en matières grasses ou en supplément comme son homologue liquide, et il est prévu que son administration se traduira probablement par des niveaux thérapeutiques de médicament. Par conséquent, une surveillance thérapeutique de routine n'est pas nécessaire pendant la prophylaxie par les comprimés de posaconazole. La disponibilité de la formulation intraveineuse et des comprimés peut avoir un impact positif sur les taux d'IFI, mais cela n'a pas été officiellement examiné en Australie. Les patients sous prophylaxie au posaconazole avec le service clinique de greffe de moelle osseuse reçoivent actuellement soit des comprimés, soit la formulation intraveineuse (si les patients présentent des facteurs qui altèrent la prise orale).

Bien que l'introduction de la prophylaxie antifongique active contre les moisissures ait considérablement réduit l'incidence des IFI, de nombreuses études ont fait état de l'évolution de l'épidémiologie de ces infections et des inquiétudes soulevées quant aux taux de percée des IFI et à l'émergence de souches résistantes aux azoles, y compris des souches non-résistantes. albicans espèce de candidose invasive. Winston et al ont signalé un taux d'IFI percée de 7,5 % lors de la formulation liquide de posaconazole, et cette constatation était cohérente avec certaines études européennes, qui ont trouvé une incidence de 3 à 14 % de moisissures invasives percées. D'autre part, Tverdek et al ont rapporté un taux bien amélioré de percée d'IFI de 2 % chez 343 patients ayant reçu une formulation de posaconazole par voie intraveineuse ou sous forme de comprimés à libération retardée, ce qui suggère que ces nouvelles formulations ont entraîné une meilleure absorption du médicament avec une implication directe sur taux d'IFI.

La plupart des études mentionnées ci-dessus, qui ont rapporté l'incidence des IFI à l'ère de la prophylaxie antifongique active contre les moisissures, ont été menées aux États-Unis ou en Europe. Plus précisément, aucune étude n'a été réalisée localement en Australie sur cette question, y compris les IFI révolutionnaires. L'épidémiologie des isolats fongiques en Australie peut être très différente de celle des continents européens ou américains. Par exemple, il y a eu des rapports d'incidence plus élevée d'infection systémique due à Lomentospora prolificans en Australie et en Espagne, impliquant des patients atteints de leucémie aiguë ou atteints d'aHSCT.

L'introduction des comprimés de posaconazole peut avoir amélioré les taux de percée de l'IFI dans notre centre local de greffe de moelle osseuse, bien que cela n'ait pas encore été examiné. Des preuves anecdotiques suggèrent que les taux de suivi thérapeutique du posaconazole dans notre établissement sont faibles, mais encore une fois, cela n'a pas été formellement documenté.

Il est impératif d'évaluer l'épidémiologie de ces infections dans cette cohorte dans la nouvelle ère de la prophylaxie au posaconazole, de surveiller les taux d'IFI percées et s'il y a émergence d'isolats fongiques résistants aux azoles dans le contexte australien. Cette étude vise à établir un aperçu des IFI chez les patients recevant une greffe de cellules souches. Non seulement cela fournira des informations précieuses sur l'épidémiologie et la microbiologie locales des infections fongiques invasives, mais cela permettra également une planification plus appropriée des stratégies de prophylaxie antifongique chez ces patients à haut risque.

Hypothèse de l'étude :

• Les infections fongiques invasives restent un défi permanent et l'une des principales sources de morbidité et de mortalité après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (aHSCT) malgré l'utilisation généralisée de la prophylaxie anti-moisissure.
• Des améliorations pourraient être apportées dans la prophylaxie, le traitement et le suivi des infections fongiques.
• La connaissance de l'épidémiologie locale pourrait éclairer les efforts visant à améliorer les pratiques actuelles.

Objectifs de l'étude :

1. Décrire l'épidémiologie des infections fongiques invasives (IFI) chez les patients subissant une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSHa) à l'ère de la prophylaxie antifongique avec des comprimés à libération retardée de posaconazole.
2. Rapporter l'incidence des IFI, et en particulier des percées d'IFI dans cette cohorte de patients à haut risque.
3. Identifier les facteurs de risque de contracter des IFI dans cette cohorte de patients.
4. Évaluer la pratique actuelle et l'utilisation des antifongiques en prophylaxie, les raisons de leur choix, la fréquence du suivi thérapeutique médicamenteux, les effets indésirables et la pertinence de la prescription des antifongiques.
5. Déterminer le taux de mortalité toutes causes confondues et les décès liés aux infections fongiques après aHSCT à 3, 6 et 12 mois après aHSCT.
6. Identifier les domaines de divergence actuels par rapport aux meilleures pratiques dans la prévention et le traitement des infections fongiques invasives chez les patients recevant une HCT allogénique.