Invasiiviset sieni-infektiot potilailla kantasolusiirron jälkeen

Invasiiviset sieni-infektiot (IFI) ovat edelleen johtava kuolleisuuden ja sairastuvuuden syy immunosuppressoituneilla potilailla, joille tehdään allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (aHSCT). Sekä hiiva että homeet aiheuttavat vakavia IFI-sairauksia tässä potilasryhmässä, erityisesti siirrännäistä edeltävän neutropeniavaiheen aikana ja siirron jälkeisenä aikana, jolloin potilaiden on saatava pitkäkestoinen kortikosteroidihoito vaikean käänteis-isäntätaudin (GVHD) vuoksi. Muita IFI:n riskitekijöitä ovat ympäristötekijät, geneettiset tekijät ja rinnakkaisvirusinfektiot. Candida spp muodostaa suurimman osan invasiivisista hiivainfektioista, kun taas Aspergillus spp on yleisin homesieni aHSCT:n saajilla. Todistettujen ja todennäköisten invasiivisten Candida-infektioiden arvioitu ilmaantuvuus ilman antifungaalista estohoitoa vaihteli 8–24 %; toisaalta invasiivisen aspergilloosin ilmaantuvuuden ilmoitettiin olevan 3–14 prosenttia. IFI:t liittyvät usein jopa 60 prosentin kuolleisuuteen, ja ne on tunnistettu yhdeksi riippumattomista kuoleman ennustajista monimuuttuja-analyysissä. Muita komplikaatioita ovat invasiivisten sieni-infektioiden aiheuttama pidentynyt sairaalahoito, tehohoitoon ottaminen, valtavat hoitokustannukset ja merkittävä sairastuvuus ja potilaiden heikentynyt elämänlaatu.

Antifungaalinen profylaksia flukonatsolilla aHSCT:n saajilla on tullut rutiiniksi 1990-luvulla sen jälkeen, kun useat tutkimukset osoittivat tehokkuuden vähentämään sairastuvuutta ja kuolleisuutta tässä potilasryhmässä. Vuonna 2007 kaksi monikeskustutkimusta, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa, joihin osallistui joko aHSCT-potilaita, joilla oli GVHD tai ei-transplantaatiopotilaita, joilla oli hematologinen pahanlaatuisuus ja pitkittynyt neutropenia, osoittivat posakonatsolia sisältävän home-aktiivisen aineen paremman flukonatsoliin verrattuna invasiivisen aspergilloosin ja kuoleman estämisessä. . Tämä havainto vahvistettiin edelleen vuonna 2012 tehdyllä systeemisellä katsauksella ja meta-analyysillä, joka sisälsi 20 satunnaistettua tutkimusta, joissa verrattiin homeaktiivista profylaksia flukonatsolien ehkäisyyn aHSCT-saajilla tai potilailla, joilla oli pahanlaatuinen hematologinen kasvain ja jotka saavat kemoterapiaa. Tämän vuoksi nykyiset Australian ohjeet ehdottivat, että kaikille potilaille, joilla on suuri IFI-riski (> 10 %), annetaan homeaktiivista sienilääkkeitä, ja näihin potilaisiin kuuluu aHSCT:n saajia, joiden odotettu neutropenia on yli 14 päivää, laaja krooninen GVHD, vaikea steroideihin reagoimaton tai riippuvainen. GVHD ja potilaat, joilla on akuutti leukemia tai myelodysplasia ja jotka saavat induktio- tai uudelleeninduktiokemoterapiaa. Laajakirjoinen triatsoliposakonatsoli on suositeltu ensilinjan hoito, ja vaihtoehtoisena hoitona ovat muut triatsolit, kuten vorikonatsoli, itrakonatsoli tai ekinokandiini.

Australiassa vuoteen 2015 asti posakonatsolia oli saatavilla vain nestemäisessä muodossa. Posakonatsolisuspensio on otettava runsasrasvaisen aterian tai lisäravinteiden kanssa sen imeytymisen tehostamiseksi. Suspension arvaamaton imeytyminen, erityisesti potilailla, joilla on kemoterapian aiheuttama mukosiitti tai neutropeeninen paksusuolitulehdus, sai suosituksen posakonatsolin alimman tason seurantaa varten. Victoriassa tämä määritys ei kuitenkaan ollut laajalti saatavilla ja läpimenoaika oli usein pitkä, joten sitä ei voitu suorittaa reaaliajassa optimaalisen hallinnan saavuttamiseksi. TGA hyväksyi posakonatsolin viivästetysti vapauttavan tablettiformulaation vuonna 2013, ja se lisättiin Australian PBS (Pharmaceutical Benefits Scheme) -ohjelmaan vuoden 2015 puolivälissä. Samaan aikaan TGA hyväksyi myös suonensisäisen formulaation. Tablettiformulaatiolla on parantunut biologinen hyötyosuus, koska sen imeytyminen ei ollut riippuvainen korkeasta rasva- tai lisäainepitoisuudesta, kuten sen nestemäinen vastine, ja sen antamisen odotetaan todennäköisesti johtavan terapeuttisiin lääketasoihin. Tämän seurauksena rutiininomaista terapeuttista lääkeaineseurantaa ei tarvita posakonatsolitablettien eston aikana. Suonensisäisen ja tablettivalmisteen saatavuudella voi olla myönteinen vaikutus IFI-tapahtumiin, mutta tätä ei ole virallisesti tarkistettu Australiassa. Posakonatsoliprofylaksia saaneet potilaat Bone Marrow Transplant Clinical Servicen avulla saavat tällä hetkellä joko tabletteja tai suonensisäistä formulaatiota (jos potilailla on tekijöitä, jotka heikensivät oraalista saantia).

Vaikka homeaktiivisen antifungaalisen ennaltaehkäisyn käyttöönotto on vähentänyt IFI-infektioiden ilmaantuvuutta merkittävästi, on tehty lukuisia tutkimuksia, joissa on raportoitu näiden infektioiden muuttuvasta epidemiologiasta ja huolestuttavista infektioiden läpimurrosta ja atsolille vastustuskykyisten kantojen ilmaantumisesta. invasiivisen kandidiaasin albicans-lajit. Winston ym. raportoivat IFI:n läpimurtoasteen 7,5 prosentista posakonatsoli-nesteformulaatiolla, ja tämä havainto oli yhdenmukainen joidenkin eurooppalaisten tutkimusten kanssa, joissa havaittiin 3–14 prosentin läpimurto invasiivisen hometaudin ilmaantuvuus. Toisaalta Tverdek ym. raportoivat 2 %:lla huomattavasti parantuneen IFI:n läpimurtoasteen 343 potilaalla, jotka saivat posakonatsolin suonensisäistä tai viivästetysti vapautuvaa tablettimuotoa, mikä viittaa siihen, että nämä uudet formulaatiot johtivat lääkkeen parempaan imeytymiseen, mikä vaikutti suoraan IFI:n hinnat.

Suurin osa edellä mainituista tutkimuksista, jotka raportoivat IFI:n esiintyvyydestä homeaktiivisen antifungaalisen ennaltaehkäisyn aikakaudella, suoritettiin Yhdysvalloissa tai Euroopassa. Erityisesti Australiassa ei ole tehty paikallisesti tätä kysymystä koskevaa tutkimusta, mukaan lukien läpimurto kansainväliset rahoituslaitokset. Sieniisolaattien epidemiologia Australiassa voi olla hyvin erilainen verrattuna Euroopan tai Amerikan mantereiden epidemiologiaan. Esimerkiksi Australiassa ja Espanjassa on raportoitu Lomentospora prolificansin aiheuttamien systeemisten infektioiden korkeammista ilmaantuvuuksista potilailla, joilla on akuutti leukemia tai aHSCT.

Posakonatsolitablettien käyttöönotto on saattanut parantaa IFI:n läpimurtoastetta paikallisessa luuydinsiirtokeskuksessamme, vaikka tätä ei ole vielä tutkittu. Anekdoottiset todisteet viittaavat siihen, että posakonatsolin terapeuttisten lääkkeiden seuranta laitoksessamme on alhainen, mutta tätäkään ei ole virallisesti dokumentoitu.

On välttämätöntä arvioida näiden infektioiden epidemiologia tässä kohortissa posakonatsolin ehkäisyn uudella aikakaudella, seurata IFI:n läpimurtoasteita ja atsoliresistenttien sieni-isolaattien ilmaantumista Australian kontekstissa. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on luoda yleiskuva IFI:stä potilailla, jotka saavat kantasolusiirtoa. Sen lisäksi, että se tarjoaa arvokasta tietoa invasiivisten sieni-infektioiden paikallisesta epidemiologiasta ja mikrobiologiasta, se mahdollistaa myös sientenvastaisten ennaltaehkäisystrategioiden tarkoituksenmukaisemman suunnittelun näille korkean riskin potilaille.

Tutkimuksen hypoteesi:

• Invasiiviset sieni-infektiot ovat jatkuva haaste ja yksi johtavista sairastuvuuden ja kuolleisuuden lähteistä allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (aHSCT) jälkeen, vaikka homeen vastainen ennaltaehkäisy on laajalti käytössä.
• Sieni-infektioiden ehkäisyssä, hoidossa ja seurannassa voitaisiin parantaa.
• Paikallisen epidemiologian tuntemus voisi auttaa pyrkimään parantamaan nykyistä käytäntöä.

Tutkimuksen tavoitteet:

1. Kuvaamaan invasiivisten sieni-infektioiden (IFI:t) epidemiologiaa potilailla, joille tehdään allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (aHSCT) posakonatsolia viivästetysti vapauttavilla tableteilla tapahtuvan antifungaalisen ennaltaehkäisyn aikakaudella.
2. Raportoida IFI-tautien ilmaantuvuus ja erityisesti läpimurto IFI-taudit tässä korkean riskin potilasryhmässä.
3. Tunnistaa IFI:n saamisen riskitekijät tässä potilasryhmässä.
4. Arvioida sienilääkkeiden nykyistä käytäntöä ja käyttöä ennaltaehkäisynä, valinnan syitä, terapeuttisen lääkkeen seurannan tiheyttä, haittavaikutuksia ja sienilääkereseptin tarkoituksenmukaisuutta.
5. Kaikkiin syihin liittyvän kuolleisuuden ja sieni-infektioiden aiheuttaman kuoleman määrittämiseksi aHSCT:n jälkeen 3, 6 ja 12 kuukautta aHSCT:n jälkeen.
6. Tunnistaa alueet, jotka poikkeavat nykyisistä parhaista käytännöistä invasiivisten sieni-infektioiden ehkäisyssä ja hoidossa potilailla, jotka saavat allogeenista HCT:tä.