Invasieve schimmelinfecties bij patiënten na stamceltransplantatie

Invasieve schimmelinfecties (IFI's) blijven een belangrijke oorzaak van mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met immunosuppressie die een allogene hematopoëctische stamceltransplantatie (aHSCT) ondergaan. Zowel gist als schimmels veroorzaken ernstige IFI's in dit cohort patiënten, vooral tijdens de neutropenische fase vóór de implantatie en de periode na de implantatie, wanneer patiënten langdurig corticosteroïden moeten gebruiken voor ernstige graft-versus-host-ziekte (GVHD). Andere risicofactoren voor IFI's zijn omgevingsfactoren, genetische factoren en co-virale infecties. Candida spp is verantwoordelijk voor de meeste invasieve schimmelinfecties, terwijl Aspergillus spp de meest voorkomende schimmel is bij aHSCT-ontvangers. De geschatte incidentie van bewezen en waarschijnlijke invasieve Candida-infecties zonder antifungale profylaxe varieerde van 8% tot 24%; aan de andere kant werd gemeld dat de incidentie van invasieve aspergillose tussen 3% en 14% lag. IFI's worden vaak geassocieerd met een sterftecijfer van wel 60% en zijn in multivariate analyse geïdentificeerd als een van de onafhankelijke voorspellers van overlijden. Andere complicaties zijn onder meer een langer verblijf in het ziekenhuis door invasieve schimmelinfecties, opnames op de intensive care, hoge behandelingskosten en aanzienlijke morbiditeit en verminderde kwaliteit van leven bij patiënten.

Antischimmelprofylaxe met fluconazol bij aHSCT-ontvangers is in de jaren negentig een routine geworden nadat verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat het geschikt is voor het verminderen van morbiditeit en mortaliteit bij deze groep patiënten. In 2007 hebben twee dubbelblinde onderzoeken in meerdere centra, waarbij ofwel aHSCT-patiënten met GVHD of niet-transplantatiepatiënten met hematologische maligniteit en langdurige neutropenie betrokken waren, de superioriteit van het schimmel-actieve middel met posaconazol boven fluconazol bewezen bij het voorkomen van invasieve aspergillose en overlijden door IFI . Deze bevinding werd verder bevestigd door een systemische review en meta-analyse in 2012 die 20 gerandomiseerde onderzoeken omvatte, waarbij schimmel-actieve profylaxe werd vergeleken met fluconazolprofylaxe bij aHSCT-ontvangers of patiënten met hematologische maligniteit die chemotherapie kregen. Bijgevolg stelde de huidige Australische richtlijn voor dat alle patiënten met een hoog risico op IFI's (> 10%) schimmel-actieve antischimmelprofylaxe zouden krijgen, en deze patiënten omvatten aHSCT-ontvangers met verwachte neutropenie van> 14 dagen, uitgebreide chronische GVHD, ernstige steroïde refractaire of afhankelijke GVHD en patiënten met acute leukemie of myelodysplasie die inductie- of re-inductiechemotherapie ondergaan. Breedspectrumtriazool posaconazol is de aanbevolen eerstelijnstherapie, met andere triazolen zoals voriconazol, itraconazol of echinocandine als alternatieve therapie.

In Australië was posaconazol tot 2015 alleen in vloeibare vorm verkrijgbaar. Posaconazol-suspensie moet worden ingenomen met een vetrijke maaltijd of supplementen om de absorptie te verbeteren. De onvoorspelbare absorptie van de suspensie, vooral bij patiënten met mucositis of neutropenische colitis als gevolg van chemotherapie, leidde tot de aanbeveling om de posaconazoldalspiegel te controleren. In Victoria was deze test echter niet overal verkrijgbaar en was de doorlooptijd vaak lang, waardoor deze niet in realtime kon worden uitgevoerd voor een optimaal beheer. Een tabletformulering met vertraagde afgifte van posaconazol werd in 2013 goedgekeurd door TGA en medio 2015 toegevoegd aan het Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) in Australië. Tegelijkertijd werd ook een intraveneuze formulering goedgekeurd door TGA. De tabletformulering heeft een verbeterde biologische beschikbaarheid omdat de absorptie ervan niet afhankelijk was van een hoog vet- of supplementgehalte zoals zijn vloeibare tegenhanger, en er wordt verwacht dat de toediening ervan waarschijnlijk zal resulteren in therapeutische medicijnniveaus. Bijgevolg is routinematige therapeutische geneesmiddelcontrole niet vereist tijdens profylaxe met posaconazol-tabletten. De beschikbaarheid van de intraveneuze en tabletformulering kan een positieve invloed hebben op de tarieven van IFI's, maar dit is niet formeel beoordeeld in Australië. Patiënten die profylaxe met posaconazol krijgen bij de Beenmergtransplantatie Klinische Dienst gebruiken momenteel tabletten of de intraveneuze formulering (als patiënten factoren hebben die de orale inname belemmeren).

Hoewel de introductie van schimmel-actieve antischimmelprofylaxe de incidentie van IFI's aanzienlijk heeft verminderd, zijn er talrijke onderzoeken geweest die melding maakten van de veranderende epidemiologie van deze infecties en bezorgdheid over het aantal doorbraken van IFI's en de opkomst van azol-resistente stammen, waaronder niet- albicans soorten invasieve candidiasis. Winston et al rapporteerden een IFI-doorbraakpercentage van 7,5% tijdens gebruik van posaconazol-vloeistofformulering, en deze bevinding kwam overeen met enkele Europese onderzoeken, die een incidentie van 3-14% van doorbraak invasieve schimmelziekte vonden. Aan de andere kant rapporteerden Tverdek et al. een sterk verbeterd percentage IFI-doorbraken van 2% bij 343 patiënten die een intraveneuze of vertraagd afgegeven tabletformulering van posaconazol kregen, wat suggereert dat deze nieuwe formuleringen resulteerden in een betere opname van de medicatie met directe implicaties voor tarieven van IFI.

De meeste van de hierboven genoemde onderzoeken, die melding maakten van de incidentie van IFI's in het tijdperk van schimmel-actieve antischimmelprofylaxe, werden uitgevoerd in de Verenigde Staten of Europa. Specifiek is er geen lokaal onderzoek gedaan in Australië naar deze vraag, inclusief baanbrekende IFI's. De epidemiologie van schimmelisolaten in Australië kan heel anders zijn dan die van Europese of Amerikaanse continenten. Er zijn bijvoorbeeld meldingen geweest van een hogere incidentie van systemische infectie als gevolg van Lomentospora prolificans in Australië en Spanje, waarbij patiënten met acute leukemie of aHSCT betrokken waren.

De introductie van de posaconazol-tabletten heeft mogelijk geleid tot verbeterde IFI-doorbraakpercentages in ons lokale Beenmergtransplantatiecentrum, hoewel dit nog niet is onderzocht. Anekdotisch bewijs suggereert dat de percentages van posaconazol therapeutische drugsmonitoring in onze instelling laag zijn, maar nogmaals, dit is niet formeel gedocumenteerd.

Het is absoluut noodzakelijk om de epidemiologie van deze infecties in dit cohort in het nieuwe tijdperk van posaconazolprofylaxe te evalueren, om de snelheid van doorbraak-IFI's te volgen en om te controleren of er in de Australische context azol-resistentie schimmelisolaten opduiken. Deze studie beoogt een overzicht te krijgen van IFI's bij patiënten die een stamceltransplantatie ondergaan. Het zal niet alleen waardevolle informatie opleveren over de lokale epidemiologie en microbiologie van invasieve schimmelinfecties, het zal ook een betere planning van antifungale profylaxestrategieën bij deze hoogrisicopatiënten mogelijk maken.

Hypothese van de studie:

• Invasieve schimmelinfecties blijven een voortdurende uitdaging en een van de belangrijkste bronnen van morbiditeit en mortaliteit na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (aHSCT), ondanks het wijdverbreide gebruik van antischimmelprofylaxe.
• Er kunnen verbeteringen worden aangebracht in de profylaxe, behandeling en monitoring van schimmelinfecties.
• Kennis van de lokale epidemiologie kan bijdragen aan inspanningen om de huidige praktijk te verbeteren.

Doelen van de studie:

1. Om de epidemiologie te beschrijven van invasieve schimmelinfecties (IFI's) bij patiënten die een allogene hematopoëctische stamceltransplantatie (aHSCT) ondergaan in het tijdperk van antischimmelprofylaxe met tabletten met vertraagde afgifte van posaconazol.
2. Rapporteren van de incidentie van IFI's, en in het bijzonder doorbraak-IFI's in dit cohort van hoogrisicopatiënten.
3. Om de risicofactoren van het verwerven van IFI's in dit cohort van patiënten te identificeren.
4. De huidige praktijk en het gebruik van antischimmelmiddelen als profylaxe, de redenen voor selectie, de frequentie van therapeutische geneesmiddelmonitoring, bijwerkingen en geschiktheid van het voorschrijven van antischimmelmiddelen evalueren.
5. Om het sterftecijfer door alle oorzaken en aan schimmelinfecties gerelateerde sterfte na aHSCT op 3, 6 en 12 maanden na aHSCT te bepalen.
6. Om gebieden te identificeren waarop momenteel wordt afgeweken van de beste praktijken bij de preventie en behandeling van invasieve schimmelinfecties bij patiënten die allogene HCT krijgen.