Invazivní plísňové infekce u pacientů po transplantaci kmenových buněk

Invazivní plísňové infekce (IFI) zůstávají hlavní příčinou mortality a morbidity u imunosuprimovaných pacientů, kteří podstoupí alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (aHSCT). Kvasinky i plísně způsobují u této skupiny pacientů závažné IFI, zejména během neutropenické fáze před přihojením a po přihojení, kdy pacienti potřebují být na prodloužené léčbě kortikosteroidy kvůli těžké chorobě štěpu proti hostiteli (GVHD). Mezi další rizikové faktory IFI patří environmentální faktory, genetické faktory a kovirové infekce. Candida spp. představuje většinu invazivních kvasinkových infekcí, zatímco Aspergillus spp je nejčastější plísní u příjemců aHSCT. Odhadovaná incidence prokázaných a pravděpodobných invazivních infekcí Candida bez antimykotické profylaxe se pohybovala v rozmezí 8–24 %; na druhé straně výskyt invazivní aspergilózy byl hlášen mezi 3 % až 14 %. IFI jsou často spojeny s úmrtností až 60 % a byly identifikovány jako jeden z nezávislých prediktorů úmrtí v multivariační analýze. Mezi další komplikace patří prodloužená hospitalizace z důvodu invazivních mykotických infekcí, přijetí na intenzivní péči, obrovské náklady na léčbu a významná morbidita a snížená kvalita života pacientů.

Antifungální profylaxe flukonazolem u příjemce aHSCT se stala rutinou v 90. letech 20. století poté, co několik studií prokázalo účinnost při snižování morbidity a mortality u této skupiny pacientů. V roce 2007 dvě multicentrické, dvojitě zaslepené studie, zahrnující buď pacienty s aHSCT s GVHD, nebo pacienty bez transplantace s hematologickou malignitou a prodlouženou neutropenií, prokázaly nadřazenost látky účinné proti plísním s posakonazolem před flukonazolem v prevenci invazivní aspergilózy a úmrtí na IFI . Toto zjištění bylo dále potvrzeno systémovým přehledem a metaanalýzou v roce 2012, která zahrnovala 20 randomizovaných studií srovnávajících profylaxi aktivní proti plísním s profylaxí flukonazolem u příjemců aHSCT nebo pacientů s hematologickým maligním onemocněním léčených chemoterapií. V důsledku toho současné australské pokyny navrhují, aby všem pacientům s vysokým rizikem IFI (>10 %) byla podávána protiplísňová profylaxe aktivní proti plísním, a tito pacienti zahrnují příjemce aHSCT s očekávanou neutropenií > 14 dnů, rozsáhlou chronickou GVHD, těžkou steroidní refrakterní nebo závislou GVHD a pacienti s akutní leukémií nebo myelodysplazií, kteří podstupují indukční nebo reindukční chemoterapii. Širokospektrální triazol posakonazol je doporučenou terapií první volby, s jinými triazoly, jako je vorikonazol, itrakonazol nebo echinocandin, jako alternativní terapie.

V Austrálii byl do roku 2015 posakonazol dostupný pouze v tekuté formě. Suspenzi posakonazolu je třeba užívat s jídlem s vysokým obsahem tuku nebo s doplňky, aby se zvýšila jeho absorpce. Nepředvídatelná absorpce suspenze, zejména u pacientů s mukozitidou nebo neutropenickou kolitidou po chemoterapii, vedla k doporučení monitorovat minimální hladinu posakonazolu. Ve Victorii však tento test nebyl široce dostupný a doba obrátky byla často dlouhá, a proto jej nebylo možné pro optimální řízení provádět v reálném čase. Tabletová formulace posakonazolu s opožděným uvolňováním byla schválena TGA v roce 2013 a v polovině roku 2015 byla přidána do programu Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) v Austrálii. Současně byla TGA také schválena intravenózní formulace. Tabletová formulace má zlepšenou biologickou dostupnost, protože její absorpce nezávisí na vysokém obsahu tuku nebo doplňku jako její tekutý protějšek, a očekává se, že její podávání pravděpodobně povede k terapeutickým hladinám léčiva. V důsledku toho není během profylaxe tabletami posakonazolu vyžadováno rutinní terapeutické monitorování léků. Dostupnost intravenózní a tabletové formulace může mít pozitivní dopad na četnost IFI, ale v Austrálii to nebylo formálně přezkoumáno. Pacienti na profylaxi posakonazolem pomocí klinické služby pro transplantaci kostní dřeně v současné době užívají buď tablety, nebo intravenózní formu (pokud mají pacienti faktory, které zhoršují perorální příjem).

Ačkoli zavedení protiplísňové antimykotické profylaxe významně snížilo incidenci IFI, existuje řada studií, které uvádějí měnící se epidemiologii těchto infekcí a obavy týkající se četnosti průlomových IFI a výskytu kmenů odolných vůči azolům, včetně non- albicans druhy invazivní kandidózy. Winston et al uvedli průlomovou míru IFI 7,5 % při užívání tekuté formulace posakonazolu a toto zjištění bylo v souladu s některými evropskými studiemi, které zjistily výskyt 3–14 % průlomových invazivních plísňových onemocnění. Na druhé straně Tverdek et al uvedli mnohem lepší míru průlomu IFI o 2 % u 343 pacientů, kteří dostávali intravenózní tabletovou formu posakonazolu nebo tabletu s opožděným uvolňováním, což naznačuje, že tyto nové formulace vedly k lepší absorpci léku s přímým dopadem na sazby IFI.

Většina výše uvedených studií, které uváděly výskyt IFI v éře antimykotické profylaxe aktivní proti plísním, byla provedena ve Spojených státech nebo v Evropě. Konkrétně v Austrálii nebyla provedena místní studie zabývající se touto otázkou, včetně průlomových mezinárodních finančních institucí. Epidemiologie houbových izolátů v Austrálii může být velmi odlišná ve srovnání s evropskými nebo americkými kontinenty. Například byly hlášeny vyšší výskyty systémové infekce způsobené Lomentospora prolificans v Austrálii a Španělsku, zahrnující pacienty s akutní leukémií nebo s aHSCT.

Zavedení tablet posakonazolu mohlo zlepšit míru průlomu IFI v našem místním centru pro transplantaci kostní dřeně, i když to ještě nebylo prozkoumáno. Neoficiální důkazy naznačují, že míra monitorování terapeutického léčiva posakonazolem v naší instituci je nízká, ale opět to nebylo formálně zdokumentováno.

Je nezbytné vyhodnotit epidemiologii těchto infekcí v této kohortě v nové éře profylaxe posakonazolem, sledovat četnost průlomových IFI a zda se v australském kontextu objeví izoláty hub rezistentních vůči azolům. Tato studie si klade za cíl vytvořit přehled IFI u pacientů po transplantaci kmenových buněk. Nejenže poskytne neocenitelné informace o lokální epidemiologii a mikrobiologii invazivních mykotických infekcí, ale také umožní vhodnější plánování strategií antimykotické profylaxe u těchto vysoce rizikových pacientů.

Hypotéza studie:

• Invazivní plísňové infekce zůstávají přetrvávající výzvou a jedním z hlavních zdrojů morbidity a mortality po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (aHSCT) navzdory širokému používání profylaxe proti plísním.
• Zlepšení by mohla být provedena v profylaxi, léčbě a monitorování plísňových infekcí.
• Znalost místní epidemiologie by mohla vést ke zlepšení současné praxe.

Cíle studie:

1. Popsat epidemiologii invazivních mykotických infekcí (IFI) u pacientů podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (aHSCT) v éře antimykotické profylaxe posakonazolem ve formě tablet s opožděným uvolňováním.
2. Hlásit výskyt IFI, a zejména průlomových IFI v této kohortě vysoce rizikových pacientů.
3. Identifikovat rizikové faktory získání IFI u této kohorty pacientů.
4. Zhodnotit současnou praxi a použití antimykotik jako profylaxe, důvody výběru, frekvenci terapeutického monitorování léčiv, nežádoucí účinky a vhodnost preskripce antimykotik.
5. Stanovit míru mortality ze všech příčin a úmrtí souvisejících s plísňovými infekcemi po aHSCT 3, 6 a 12 měsíců po aHSCT.
6. Identifikovat oblasti současné odchylky od osvědčených postupů v prevenci a léčbě invazivních mykotických infekcí u pacientů užívajících alogenní HCT.