Infezioni fungine invasive in pazienti dopo trapianto di cellule staminali

Le infezioni fungine invasive (IFI) rimangono una delle principali cause di mortalità e morbilità nei pazienti immunosoppressi sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoiettiche (aHSCT). Sia il lievito che le muffe causano IFI gravi in ​​questa coorte di pazienti, specialmente durante la fase neutropenica pre-attecchimento e il periodo post-attecchimento, quando i pazienti devono seguire un ciclo prolungato di corticosteroidi per una grave malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD). Altri fattori di rischio per le IFI includono fattori ambientali, fattori genetici e infezioni co-virali. Candida spp rappresenta la maggior parte delle infezioni da lieviti invasivi, mentre Aspergillus spp è la muffa più comune nei trapiantati aHSCT. L'incidenza stimata di infezioni da Candida invasive provate e probabili senza profilassi antimicotica variava dall'8% al 24%; d'altra parte l'incidenza dell'aspergillosi invasiva è stata segnalata tra il 3% e il 14%. Gli IFI sono spesso associati a tassi di mortalità fino al 60% e sono stati identificati come uno dei predittori indipendenti di morte nell'analisi multivariata. Altre complicanze includono la degenza ospedaliera prolungata per infezioni fungine invasive, ricoveri in terapia intensiva, enormi costi di trattamento e significativa morbilità e ridotta qualità della vita nei pazienti.

La profilassi antimicotica con fluconazolo in un trapiantato è diventata una routine negli anni '90 dopo che diversi studi hanno dimostrato l'efficacia dell'adattamento nel ridurre la morbilità e la mortalità in questo gruppo di pazienti. Nel 2007 due studi multicentrici, in doppio cieco, che hanno coinvolto pazienti aHSCT con GVHD o pazienti non sottoposti a trapianto con neoplasie ematologiche e neutropenia prolungata, hanno dimostrato la superiorità dell'agente antimuffa con posaconazolo rispetto al fluconazolo nella prevenzione dell'aspergillosi invasiva e della morte per IFI . Questa scoperta è stata ulteriormente confermata da una revisione sistemica e da una meta-analisi nel 2012 che comprendeva 20 studi randomizzati, confrontando la profilassi anti-muffa con la profilassi con fluconazolo in pazienti trapiantati o pazienti con neoplasia ematologica sottoposti a chemioterapia. Di conseguenza, l'attuale linea guida australiana ha proposto che a tutti i pazienti ad alto rischio di IFI (> 10%) venga somministrata una profilassi antimicotica attiva da muffe, e questi pazienti includono trapiantati con aHSCT con neutropenia attesa di> 14 giorni, GVHD cronica estesa, grave refrattaria agli steroidi o dipendente GVHD e pazienti con leucemia acuta o mielodisplasia sottoposti a chemioterapia di induzione o re-induzione. Il posaconazolo triazolico ad ampio spettro è la terapia di prima linea raccomandata, con altri triazoli come voriconazolo, itraconazolo o echinocandina come terapia alternativa.

In Australia, fino al 2015 posaconazolo era disponibile solo in forma liquida. La sospensione di posaconazolo deve essere assunta con pasti ricchi di grassi o integratori per migliorarne l'assorbimento. L'assorbimento imprevedibile della sospensione, specialmente nei pazienti con mucosite o colite neutropenica da chemioterapia, ha indotto a raccomandare il monitoraggio del livello minimo di posaconazolo. Tuttavia in Victoria, questo test non era ampiamente disponibile e il tempo di risposta era spesso lungo, quindi non poteva essere eseguito in tempo reale per una gestione ottimale. Una formulazione in compresse a rilascio ritardato di posaconazolo è stata approvata dal TGA nel 2013 ed è stata aggiunta al Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) in Australia a metà del 2015. Allo stesso tempo è stata approvata anche una formulazione endovenosa da TGA. La formulazione in compresse ha migliorato la biodisponibilità in quanto il suo assorbimento non dipendeva da un alto contenuto di grassi o integratori come la sua controparte liquida, e si prevede che la sua somministrazione porterà probabilmente a livelli terapeutici del farmaco. Di conseguenza, durante la profilassi con posaconazolo compresse non è richiesto il monitoraggio terapeutico di routine del farmaco. La disponibilità della formulazione per via endovenosa e in compresse può avere un impatto positivo sui tassi di IFI, tuttavia ciò non è stato formalmente rivisto in Australia. I pazienti in profilassi con posaconazolo con il servizio clinico per il trapianto di midollo osseo sono attualmente in compresse o nella formulazione endovenosa (se i pazienti hanno fattori che ne compromettono l'assunzione orale).

Sebbene l'introduzione della profilassi antifungina attiva da muffe abbia ridotto significativamente l'incidenza di IFI, sono stati condotti numerosi studi che riportano il cambiamento dell'epidemiologia di queste infezioni e le preoccupazioni sollevate sui tassi di IFI rivoluzionari e sull'emergenza di ceppi resistenti agli azoli, compresi quelli non albicans specie di candidosi invasiva. Winston et al. hanno riferito di un tasso di IFI rivoluzionario del 7,5% durante la formulazione liquida di posaconazolo, e questo risultato è stato coerente con alcuni studi europei, che hanno riscontrato un'incidenza del 3-14% di malattia da muffe invasive rivoluzionarie. D'altra parte, Tverdek et al. hanno riportato un tasso molto migliore di IFI di rottura del 2% in 343 pazienti che hanno ricevuto la formulazione in compresse di posaconazolo per via endovenosa o a rilascio ritardato, suggerendo che queste nuove formulazioni hanno portato a un migliore assorbimento del farmaco con implicazioni dirette su tariffe dell'IFI.

La maggior parte degli studi sopra menzionati, che riportavano l'incidenza di IFI nell'era della profilassi antimicotica attiva da muffe, sono stati condotti negli Stati Uniti o in Europa. In particolare, non è stato condotto uno studio locale in Australia che esamini questa domanda, comprese le IFI rivoluzionarie. L'epidemiologia degli isolati fungini in Australia può essere molto diversa rispetto a quella dei continenti europei o americani. Ad esempio, sono stati segnalati casi di maggiore incidenza di infezione sistemica dovuta a Lomentospora prolificans in Australia e Spagna, coinvolgendo pazienti con leucemia acuta o con aHSCT.

L'introduzione delle compresse di posaconazolo potrebbe aver migliorato i tassi di rottura dell'IFI nel nostro Centro di trapianto di midollo osseo locale, sebbene ciò non sia stato ancora esaminato. Prove aneddotiche suggeriscono che i tassi di monitoraggio del farmaco terapeutico posaconazolo presso la nostra istituzione sono bassi, ma ancora una volta ciò non è stato formalmente documentato.

È imperativo valutare l'epidemiologia di queste infezioni in questa coorte nella nuova era della profilassi con posaconazolo, monitorare i tassi di IFI rivoluzionarie e se vi è l'emergenza di isolati fungini resistenti agli azoli nel contesto australiano. Questo studio mira a stabilire una panoramica delle IFI nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali. Non solo fornirà preziose informazioni sull'epidemiologia locale e sulla microbiologia delle infezioni fungine invasive, ma consentirà anche una pianificazione più appropriata delle strategie di profilassi antimicotica in questi pazienti ad alto rischio.

Ipotesi di studio:

• Le infezioni fungine invasive rimangono una sfida continua e una delle principali fonti di morbilità e mortalità post trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (aHSCT) nonostante l'uso diffuso della profilassi antimuffa.
• Potrebbero essere apportati miglioramenti nella profilassi, nel trattamento e nel monitoraggio delle infezioni fungine.
• La conoscenza dell'epidemiologia locale potrebbe ispirare gli sforzi per migliorare la pratica attuale.

Obiettivi dello studio:

1. Descrivere l'epidemiologia delle infezioni fungine invasive (IFI) in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (aHSCT) nell'era della profilassi antimicotica con compresse a rilascio ritardato di posaconazolo.
2. Riportare l'incidenza delle IFI, e in particolare delle IFI rivoluzionarie in questa coorte di pazienti ad alto rischio.
3. Identificare i fattori di rischio dell'acquisizione di IFI in questa coorte di pazienti.
4. Valutare la pratica attuale e l'uso di agenti antifungini come profilassi, i motivi della selezione, la frequenza del monitoraggio terapeutico del farmaco, gli effetti avversi e l'adeguatezza della prescrizione antifungina.
5. Determinare il tasso di mortalità per tutte le cause e la morte correlata alle infezioni fungine a seguito di aHSCT a 3, 6 e 12 mesi dopo aHSCT.
6. Identificare le aree di attuale divergenza dalle migliori pratiche nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni fungine invasive nei pazienti che ricevono HCT allogenico.