Infecções fúngicas invasivas em pacientes após transplante de células-tronco

Infecções fúngicas invasivas (IFIs) continuam sendo uma das principais causas de mortalidade e morbidade em pacientes imunossuprimidos que se submetem a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (aHSCT). Tanto leveduras quanto fungos causam IFIs graves nesta coorte de pacientes, especialmente durante a fase neutropênica pré-enxerto e no período pós-enxerto, quando os pacientes precisam estar em tratamento prolongado com corticosteróides para doença grave do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Outros fatores de risco para IFIs incluem fatores ambientais, fatores genéticos e infecções co-virais. Candida spp é responsável pela maioria das infecções fúngicas invasivas, enquanto Aspergillus spp é o fungo mais comum em receptores de TCTH. A incidência estimada de infecções invasivas comprovadas e prováveis ​​por Candida sem profilaxia antifúngica variou de 8% a 24%; por outro lado, a incidência de aspergilose invasiva foi relatada entre 3% a 14%. As IFIs são frequentemente associadas a taxas de mortalidade de até 60% e foram identificadas como um dos preditores independentes de morte na análise multivariada. Outras complicações incluem internação prolongada devido a infecções fúngicas invasivas, internações em terapia intensiva, alto custo de tratamento e morbidade significativa e redução da qualidade de vida dos pacientes.

A profilaxia antifúngica com fluconazol em receptores de TCTH tornou-se rotina na década de 1990, após vários estudos terem demonstrado eficácia adequada na redução da morbimortalidade nesse grupo de pacientes. Em 2007, dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, envolvendo pacientes aHSCT com GVHD ou pacientes não transplantados com malignidade hematológica e neutropenia prolongada, provaram a superioridade do agente fúngico com posaconazol em relação ao fluconazol na prevenção de aspergilose invasiva e morte por IFI . Esse achado foi confirmado por uma revisão sistêmica e metanálise em 2012 que incluiu 20 estudos randomizados, comparando a profilaxia antimofo com a profilaxia com fluconazol em receptores de TCTH ou pacientes com malignidade hematológica recebendo quimioterapia. Consequentemente, a diretriz australiana atual propôs que todos os pacientes com alto risco de IFIs (> 10%) recebam profilaxia antifúngica ativa contra fungos, e esses pacientes incluem receptores de TCTH com neutropenia esperada de > 14 dias, DECH crônica extensa, grave refratária a esteróides ou dependente GVHD e pacientes com leucemia aguda ou mielodisplasia submetidos a quimioterapia de indução ou reindução. Posaconazol triazólico de amplo espectro é a terapia de primeira linha recomendada, com outros triazóis como voriconazol, itraconazol ou equinocandina como terapia alternativa.

Na Austrália, até 2015, o posaconazol estava disponível apenas na forma líquida. A suspensão de posaconazol deve ser tomada com refeições ou suplementos com alto teor de gordura para aumentar sua absorção. A absorção imprevisível da suspensão, especialmente em pacientes com mucosite ou colite neutropênica devido à quimioterapia, motivou a recomendação de monitorar o nível mínimo de posaconazol. No entanto, em Victoria, esse ensaio não estava amplamente disponível e o tempo de resposta geralmente era longo, portanto, não podia ser realizado em tempo real para um gerenciamento ideal. Uma formulação de comprimido de liberação retardada de posaconazol foi aprovada pela TGA em 2013 e foi adicionada ao Esquema de Benefícios Farmacêuticos (PBS) na Austrália em meados de 2015. Ao mesmo tempo, uma formulação intravenosa também foi aprovada pela TGA. A formulação em comprimido melhorou a biodisponibilidade, pois sua absorção não dependia de alto teor de gordura ou suplemento como sua contraparte líquida, e prevê-se que sua administração provavelmente resultará em níveis terapêuticos de drogas. Como resultado, o monitoramento terapêutico de rotina da droga não é necessário durante a profilaxia com comprimidos de posaconazol. A disponibilidade da formulação intravenosa e em comprimidos pode ter um impacto positivo nas taxas de IFIs, mas isso não foi formalmente revisado na Austrália. Os pacientes em profilaxia com posaconazol com o Serviço Clínico de Transplante de Medula Óssea estão atualmente em comprimidos ou na formulação intravenosa (se os pacientes tiverem fatores que prejudicam a ingestão oral).

Embora a introdução da profilaxia antifúngica ativa contra fungos tenha reduzido significativamente a incidência de IFIs, houve numerosos estudos relatando a mudança na epidemiologia dessas infecções e preocupações levantadas sobre as taxas de avanço de IFIs e surgimento de cepas resistentes a azóis, incluindo não albicans, espécie de candidíase invasiva. Winston et al relataram uma taxa de IFI de avanço de 7,5% durante a formulação líquida de posaconazol, e esse achado foi consistente com alguns estudos europeus, que encontraram incidência de 3-14% de doença invasiva por fungos. Por outro lado, Tverdek et al relataram uma taxa muito melhor de IFI de 2% em 343 pacientes que receberam posaconazol intravenoso ou formulação de comprimidos de liberação retardada, sugerindo que essas novas formulações resultaram em melhor absorção do medicamento com implicação direta na taxas de IFI.

A maioria dos estudos mencionados acima, que relataram a incidência de IFIs na era da profilaxia antifúngica ativa para fungos, foi realizada nos Estados Unidos ou na Europa. Especificamente, não houve um estudo feito localmente na Austrália olhando para esta questão, incluindo IFIs inovadoras. A epidemiologia dos isolados de fungos na Austrália pode ser muito diferente em comparação com a dos continentes europeu ou americano. Por exemplo, houve relatos de maior incidência de infecção sistêmica devido a Lomentospora prolificans na Austrália e na Espanha, envolvendo pacientes com leucemia aguda ou com aHSCT.

A introdução dos comprimidos de posaconazol pode ter melhorado as taxas de avanço da IFI em nosso Centro de Transplante de Medula Óssea local, embora isso ainda não tenha sido examinado. Evidências anedóticas sugerem que as taxas de monitoramento de drogas terapêuticas com posaconazol em nossa instituição são baixas, mas, novamente, isso não foi formalmente documentado.

É imperativo avaliar a epidemiologia dessas infecções nesta coorte na nova era da profilaxia com posaconazol, monitorar as taxas de avanço das IFIs e se há emergência de isolados fúngicos resistentes a azóis no contexto australiano. Este estudo tem como objetivo estabelecer uma visão geral das IFIs em pacientes que recebem transplante de células-tronco. Além de fornecer informações valiosas sobre a epidemiologia e microbiologia local de infecções fúngicas invasivas, também permitirá um planejamento mais adequado de estratégias de profilaxia antifúngica nesses pacientes de alto risco.

Hipótese do estudo:

• Infecções fúngicas invasivas continuam sendo um desafio contínuo e uma das principais fontes de morbidade e mortalidade após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (aHSCT), apesar do uso generalizado da profilaxia anti-mofo.
• Melhorias poderiam ser feitas na profilaxia, tratamento e monitoramento de infecções fúngicas.
• O conhecimento da epidemiologia local pode informar os esforços para melhorar a prática atual.

Objetivos do estudo:

1. Descrever a epidemiologia de infecções fúngicas invasivas (IFIs) em pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (aHSCT) na era da profilaxia antifúngica com comprimidos de liberação retardada de posaconazol.
2. Relatar a incidência de IFIs e, em particular, IFIs de avanço nesta coorte de pacientes de alto risco.
3. Identificar os fatores de risco para aquisição de IFIs nesta coorte de pacientes.
4. Avaliar a prática atual e o uso de agentes antifúngicos como profilaxia, os motivos da seleção, a frequência do monitoramento terapêutico de medicamentos, os efeitos adversos e a adequação da prescrição de antifúngicos.
5. Determinar a taxa de mortalidade por todas as causas e morte relacionada a infecções fúngicas após aHSCT em 3, 6 e 12 meses após aHSCT.
6. Identificar áreas de divergência atual das melhores práticas na prevenção e tratamento de infecções fúngicas invasivas em pacientes recebendo TCH alogênico.