インヒビターの再発を無期限に防止 (PRIORITY)

背景と理論的根拠: 血友病 A は、第 VIII 因子 (FVIII) 遺伝子の突然変異により FVIII レベルが異常に低くなり、生涯続く重篤な遺伝性出血障害です。 治療は、不足している FVIII を FVIII 凝固因子濃縮製剤 (CFC) で置き換えることからなります。 FVIII CFC は関節出血の予防に非常に効果的ですが、免疫原性があるため、患者の約 30% が薬剤の効果を中和する抗薬物抗体を生成するため、阻害剤と呼ばれます。 インヒビターを有する患者は、出血エピソードの増加と治療の困難さの結果として、罹患率と死亡率が悪化します。 したがって、これらの抗体を発症した患者に対する治療の主な目標は、阻害剤の根絶です。 効果的であることが示されている唯一のアプローチは、免疫寛容誘導 (ITI) と呼ばれ、その名前が示すように、その目的は、患者の免疫系が阻害剤をもはや作らないようにすることです。 免疫寛容の導入には、FVIII CFC を定期的かつしばしば集中的な (毎日) スケジュールで、数年とは言わないまでも数か月にわたって投与することが含まれます。 しかし、多くの以前の研究で 40 ～ 90% の範囲の成功した ITI で効果的である可能性があります。 かなり少数の患者 (すべての血友病 A 患者の約 20 ～ 25%) が ITI の成功例として存在します。 これらの患者に対しては、進行中の FVIII 治療が標準的な治療法でしたが、寛容化が達成されると、治療法は予防に戻ります。耐性を維持するために FVIII への継続的な暴露が必要かどうかについてのデータがあり、患者がルーチンの因子療法を中止してインヒビターの再発を防ぐことができる可能性は十分にあります。 この問題に対処した研究は 1 つだけであり、その後予防レジメンを順守した寛容化患者のグループと、順守せず、したがって定期的な FVIII 曝露を受けていない別のグループの間で、インヒビターの再発率が同じであることがわかりました。

歴史的には、ITI が成功した後の重度の血友病患者に対する唯一の適切な治療法は FVIII 予防薬を処方することであったため、これは議論の余地のある問題でしたが、最近の新しい医薬品の認可により、この問題と知識のギャップが非常に重要になりました。 Emicizumab (Hemlibra、ロシュ、バーゼル、スイス) は、活性化された第 IX 因子と第 X 因子を適切に整列させ、活性化された第 X 因子の形成を誘導することにより、活性化された第 VIII 因子の機能を置き換えることができる、新規の二重特異性モノクローナル抗体です。

インヒビター患者の出血予防に対するエミシズマブの高い有効性にもかかわらず、血友病コミュニティは依然として、インヒビターの根絶がインヒビターを発症した子供にとって重要な目標であるというスタンスをとっています。 しかし、エミシズマブの登場がもたらした問題は、成功した ITI の後に何をすべきかということです。 述べたように、伝統的に、患者は予防の形で FVIII 療法を継続し、寛容の喪失とインヒビターの再発の問題は議論の余地がありませんでしたが、エミシズマブの利点を考えると、多くの患者/親が必要性を継続することを受け入れない可能性があります。優れた有効性とはるかに低い治療負荷を備えた代替薬剤が存在する場合、反復静脈内注入（および多くの子供の中心静脈カテーテル）。 したがって、この研究の目的は、耐性を維持するために進行中の第 VIII 因子療法が必要かどうかを判断することです。

研究集団：成功したITIを受け、現在エミシズマブを服用している、またはエミシズマブを服用する意思がある患者。

研究方法論：これは、ITIが成功し、現在エミシズマブを服用している、またはエミシズマブを服用する意思がある患者を対象に、毎週のFVIII CFC療法とルーチンのFVIII療法なしの前向き無作為化試験です。

研究群の説明: グループ 1 は、ITI が成功した後、エミシズマブと共に、週に 1 回継続的に第 VIII 因子療法を受けます。 グループ 2 は FVIII 療法を中止し、ITI が成功した後、予防のためにエミシズマブを使用します。

研究のエンドポイント: 研究のエンドポイントは、FVIII曝露の有無にかかわらず免疫寛容を維持した被験者の数を見つけ、免疫寛容を維持するためのFVIII曝露の必要性を理解し、成功した後の継続的なFVIII曝露の治療負担と費用対効果を推定することです。 ITI。

フォローアップ：患者は、研究の4か月目まで阻害剤の再発について毎月、研究の最初の年まで2か月ごとに、18か月目と研究の終わりに見られます。 出血エピソードまたはインヒビターがある場合、予定外の訪問があります。

統計: 患者は、インヒビターの再発があるかどうかに分類されます。 したがって、2x2 カイ 2 乗分割表は、進行中の第 VIII 因子を投与された患者と受けていない患者、および受けた患者とインヒビターの再発がない患者に被験者をグループ化することができます。 フィッシャーの正確確率検定を使用して、グループ (阻害剤陽性および阻害剤陰性) 間の比率の差を計算します。

分析計画: 私たちの目標は、患者発生の開始から 24 か月以内にアブストラクトと出版物の提出を含むプロジェクトを完了することです。