Предотвращение рецидива ингибитора на неопределенный срок (PRIORITY)

Предпосылки и обоснование: Гемофилия А является серьезным пожизненным генетическим нарушением свертываемости крови, возникающим в результате мутации в гене фактора VIII (FVIII), приводящей к аномально низким уровням FVIII. Лечение заключается в замене отсутствующего FVIII концентратами фактора свертывания крови FVIII (CFC). Хотя FVIII CFC очень эффективны для предотвращения кровотечения из суставов, они являются иммуногенными, так что примерно у 30% пациентов вырабатываются антилекарственные антитела, которые нейтрализуют действие лекарств и поэтому называются ингибиторами. Пациенты с ингибиторами имеют худшую заболеваемость и смертность в результате учащения эпизодов кровотечения и более трудно поддающихся лечению. Следовательно, основной целью терапии пациентов, у которых вырабатываются эти антитела, является эрадикация ингибитора. Единственный подход, который показал свою эффективность, называется индукцией иммунной толерантности (ITI), и, как следует из его названия, цель состоит в том, чтобы побудить иммунную систему пациента больше не вырабатывать ингибиторы. Индукция иммунной толерантности включает введение FVIII CFC по регулярному и часто интенсивному (ежедневному) графику в течение многих месяцев, если не лет. Однако он может быть эффективным, при этом успешный ITI колеблется от 40 до 90% в многочисленных предыдущих исследованиях. существует значительное меньшинство пациентов (~ 20-25% всех пациентов с гемофилией А), у которых есть успехи ITI. Для этих пациентов постоянная терапия FVIII была стандартом лечения, хотя после достижения толерантности метод лечения возвращается к профилактике, однако считается, что продолжение регулярного воздействия профилактики также служит цели поддержания толерантности. данные о том, требуется ли постоянное воздействие FVIII для поддержания толерантности, и вполне возможно, что пациенты могут прекратить рутинную факторную терапию и у них не будет рецидива их ингибитора. Только в одном исследовании этот вопрос рассматривался, и было обнаружено, что частота рецидивов ингибиторов была одинаковой среди группы толеризованных пациентов, которые впоследствии придерживались режима профилактики, и другой группы, которые не придерживались режима и, следовательно, не получали регулярного воздействия FVIII.

Хотя исторически это был спорный вопрос, поскольку единственной подходящей терапией для пациентов с тяжелой формой гемофилии после успешного ITI было назначение профилактики FVIII, недавнее лицензирование нового лекарства в настоящее время сделало этот вопрос и пробел в знаниях очень важными. Эмицизумаб (Гемлибра, Рош, Базель, Швейцария) представляет собой новое биспецифическое моноклональное антитело, которое может заменить функцию активированного FVIII, приводя активированные факторы IX и X в правильное выравнивание и индуцируя образование активированного фактора X.

Несмотря на высокую степень эффективности эмицизумаба для профилактики кровотечений у пациентов с ингибиторами гемофилии, сообщество больных гемофилией по-прежнему в значительной степени придерживается мнения, что эрадикация ингибитора является жизненно важной целью для любого ребенка, у которого развивается ингибитор. Однако появление эмицизумаба подняло вопрос, что делать после успешного ITI. Как уже говорилось, традиционно пациенты продолжали терапию FVIII в форме профилактики, и вопрос потери толерантности и рецидива ингибитора был спорным, однако, учитывая преимущества эмицизумаба, вполне вероятно, что многие пациенты/родители не согласятся на продолжение с необходимостью для повторных внутривенных вливаний (и центральных венозных катетеров у многих детей), когда существует альтернативный агент с превосходной эффективностью и гораздо более низкой нагрузкой на лечение. Таким образом, цель этого исследования состоит в том, чтобы определить, требуется ли постоянная терапия фактором VIII для поддержания толерантности.

Исследуемая популяция: пациенты, перенесшие успешную ITI и в настоящее время принимающие эмицизумаб или желающие принимать эмицизумаб.

Методология исследования: Это будет проспективное рандомизированное исследование еженедельной терапии FVIII CFC по сравнению с отсутствием стандартной терапии FVIII у пациентов, успешно перенесших ITI и в настоящее время получающих эмицизумаб или желающих принимать эмицизумаб.

Описание групп исследования: Группа 1 будет получать постоянную терапию фактором VIII один раз в неделю вместе с эмицизумабом после завершения успешного ITI. Группа 2 прекратит терапию FVIII и будет получать эмицизумаб для профилактики после завершения успешного ITI.

Конечные точки исследования: Конечные точки исследования заключаются в том, чтобы выяснить количество субъектов, у которых сохранялась иммунная толерантность с или без воздействия FVIII, понять необходимость воздействия FVIII для поддержания иммунной толерантности, а также оценить бремя лечения и экономическую эффективность продолжающегося воздействия FVIII после успешного лечения. ИТИ.

Последующее наблюдение: пациенты будут наблюдаться каждый месяц на предмет рецидива ингибитора до 4-го месяца исследования и каждые два месяца до первого года исследования, на 18-м месяце и в конце исследования. Если есть эпизод кровотечения или ингибитор, то будет внеплановый визит.

Статистика: Пациенты будут классифицированы как с рецидивом ингибитора, так и без него. Таким образом, таблица непредвиденных обстоятельств 2x2 хи-квадрат сможет сгруппировать субъектов на тех, кто постоянно получал фактор VIII, и тех, кто не получал, и тех, кто получал, по сравнению с теми, у кого не было рецидива ингибитора. Точный критерий Фишера будет использоваться для расчета разницы в соотношении между группами (ингибитор-положительные и ингибитор-отрицательные).

Планы анализа: Наша цель — завершить проект, включая подачу тезисов и публикацию, в течение 24 месяцев с начала набора пациентов.