Forebyggelse af inhibitor-gentagelse på ubestemt tid (PRIORITY)

Baggrund og begrundelse: Hæmofili A er en alvorlig livslang genetisk blødningslidelse, der skyldes en mutation i faktor VIII (FVIII) genet, der fører til unormalt lave niveauer af FVIII. Behandlingen består i at erstatte den manglende FVIII med FVIII-koagulationsfaktorkoncentrater (CFC). Mens FVIII CFC er meget effektive til at forhindre ledblødninger, er de immunogene, således at ~30% af patienterne udvikler anti-lægemiddelantistoffer, som neutraliserer virkningen af ​​medicinen og derfor kaldes hæmmere. Patienter med inhibitorer har dårligere sygelighed og dødelighed som følge af øgede og sværere at behandle blødningsepisoder. Derfor er hovedmålet med terapi for patienter, der udvikler disse antistoffer, udryddelse af inhibitoren. Den eneste tilgang, der har vist sig at være effektiv, kaldes immuntolerance-induktion (ITI), og som navnet antyder, er formålet at få patientens immunsystem til ikke længere at lave inhibitorerne. Immuntolerance-induktion involverer administration af FVIII CFC på en regelmæssig og ofte intensiv (daglig) tidsplan i mange måneder, hvis ikke år. Det kan dog være effektivt med succesfuld ITI, der spænder fra 40-90% i adskillige tidligere undersøgelser. der eksisterer et betydeligt mindretal af patienter (~20-25% af alle hæmofili A-patienter), som er ITI-succeser. For disse patienter har igangværende FVIII-behandling været standarden for behandling, selvom når tolerance er opnået, vender behandlingsmodaliteten tilbage til profylakse, men den fortsatte regelmæssige eksponering for profylakse menes også at tjene det formål at opretholde tolerance. Der er lidt eller ingen data om, hvorvidt igangværende FVIII-eksponering er påkrævet for at opretholde tolerancen, og det er fuldt ud muligt, at patienter kan seponere rutinemæssig faktorbehandling og ikke få et tilbagefald af deres inhibitor. Kun én undersøgelse har endda behandlet dette problem, og den fandt, at forekomsten af ​​hæmmertilbagefald var den samme blandt en gruppe af tolererede patienter, som efterfølgende fulgte et profylakseregime, og en anden gruppe, som ikke var adhærent og derfor ikke modtog regelmæssig FVIII-eksponering.

Selvom dette historisk set var et omdiskuteret problem, da den eneste passende behandling til patienter med svær hæmofili efter vellykket ITI skulle ordineres FVIII-profylakse, har den nylige licensudstedelse af en ny medicin nu gjort dette spørgsmål og videnskløft meget vigtig. Emicizumab (Hemlibra, Roche, Basel, Schweiz) er et hidtil ukendt, bispecifikt, monoklonalt antistof, som kan erstatte funktionen af ​​aktiveret FVIII ved at bringe aktiveret faktor IX og faktor X i korrekt tilpasning og inducere dannelsen af ​​aktiveret faktor X.

På trods af den høje grad af effektivitet af emicizumab til forebyggelse af blødninger hos inhibitorpatienter, har hæmofilisamfundet stadig i vid udstrækning indtaget den holdning, at inhibitorudryddelse er et vigtigt mål for ethvert barn, der udvikler en inhibitor. Det spørgsmål, som fremkomsten af ​​emicizumab har rejst, er imidlertid, hvad man skal gøre efter vellykket ITI. Som nævnt ville patienterne traditionelt fortsætte FVIII-behandlingen i form af profylakse, og spørgsmålet om tab af tolerance og tilbagefald af inhibitorer var omtvistet, men givet fordelene ved emicizumab er det sandsynligt, at mange patienter/forældre ikke vil acceptere at fortsætte med behovet til gentagne intravenøse infusioner (og centrale venekatetre hos mange børn), når der findes et alternativt middel med fremragende effekt og en meget lavere behandlingsbyrde. Formålet med denne undersøgelse er således at bestemme, om igangværende faktor VIII-terapi er nødvendig for at opretholde tolerance.

Undersøgelsespopulation: patienter, der har gennemgået vellykket ITI og i øjeblikket er på emicizumab eller villige til at være på emicizumab.

Undersøgelsesmetodologi: Dette vil være et prospektivt, randomiseret forsøg med ugentlig FVIII CFC-behandling versus ingen rutinemæssig FVIII-behandling for patienter, der har gennemgået vellykket ITI og i øjeblikket er på emicizumab eller villige til at være på emicizumab.

Beskrivelse af undersøgelsesarme: Gruppe 1 vil modtage en gang om ugen faktor VIII-behandling sammen med emicizumab efter afslutning af en vellykket ITI. Gruppe 2 vil afbryde FVIII-behandling og er på emicizumab til profylakse efter afslutning af en vellykket ITI.

Undersøgelsens endepunkter: Undersøgelsens endepunkter er at finde ud af antallet af forsøgspersoner, der opretholdt immuntolerance med/uden FVIII eksponering, forstå behovet for FVIII eksponering for at opretholde immuntolerance og at estimere behandlingsbyrden og omkostningseffektiviteten for igangværende FVIII eksponering efter en vellykket FVIII eksponering. ITI.

Opfølgning: Patienterne vil blive set hver måned for inhibitor-gentagelse indtil 4. måned af undersøgelsen og hver anden måned indtil undersøgelsens første år, ved 18. måned og ved slutningen af ​​undersøgelsen. Hvis der er en blødningsepisode eller en hæmmer, så vil der være et uplanlagt besøg.

Statistik: Patienter vil blive kategoriseret som enten at have et recidiv af en inhibitor eller ej. En 2x2 Chi-kvadrat-kontingentabel vil således kunne gruppere forsøgspersonerne i dem, der fik igangværende faktor VIII, og dem, der ikke fik, og dem, der gjorde, versus dem, der ikke havde et inhibitor-recidiv. Fishers eksakte test vil blive brugt til at beregne forskellen i forhold mellem grupperne (inhibitor-positive og inhibitor-negative).

Planer for analyse: Vores mål er at færdiggøre projektet inklusive en indsendelse til et abstract og offentliggørelse inden for 24 måneder fra start af patienttilskrivning.