Prévenir indéfiniment la récurrence des inhibiteurs (PRIORITY)

Contexte et justification : L'hémophilie A est un trouble hémorragique génétique grave qui dure toute la vie et qui résulte d'une mutation du gène du facteur VIII (FVIII) entraînant des taux anormalement bas de FVIII. Le traitement consiste à remplacer le FVIII manquant par des concentrés de facteur de coagulation (CFC) de FVIII. Bien que les FVIII CFC soient très efficaces pour prévenir les saignements articulaires, ils sont immunogènes de sorte qu'environ 30 % des patients développent des anticorps anti-médicaments qui neutralisent l'effet des médicaments et sont donc appelés inhibiteurs. Les patients avec des inhibiteurs ont une morbidité et une mortalité pires en raison d'épisodes hémorragiques accrus et plus difficiles à traiter. Par conséquent, l'objectif principal de la thérapie pour les patients qui développent ces anticorps est l'éradication de l'inhibiteur. La seule approche qui s'est avérée efficace est appelée induction de la tolérance immunitaire (ITI) et, comme son nom l'indique, le but est d'inciter le système immunitaire du patient à ne plus produire d'inhibiteurs. L'induction de la tolérance immunitaire consiste à administrer le FVIII CFC selon un schéma régulier et souvent intensif (quotidien) pendant plusieurs mois, voire des années. Il peut être efficace, cependant, avec un ITI réussi allant de 40 à 90 % dans de nombreuses études antérieures. il existe une importante minorité de patients (~ 20 à 25 % de tous les patients atteints d'hémophilie A) qui réussissent l'ITI. Pour ces patients, le traitement continu par le FVIII a été la norme de traitement, bien qu'une fois la tolérance atteinte, la modalité de traitement revient à la prophylaxie, mais l'exposition régulière continue à la prophylaxie semble également servir à maintenir la tolérance. des données sur la nécessité d'une exposition continue au FVIII pour maintenir la tolérance, et il est tout à fait possible que les patients puissent interrompre le traitement de routine par facteur et ne pas avoir de récidive de leur inhibiteur. Une seule étude a même abordé cette question, et elle a constaté que les taux de récurrence des inhibiteurs étaient les mêmes parmi un groupe de patients tolérisés qui ont ensuite adhéré à un schéma prophylactique et un autre groupe qui n'a pas été adhérent et n'a donc pas reçu d'exposition régulière au FVIII.

Alors qu'historiquement, il s'agissait d'un problème sans objet puisque la seule thérapie appropriée pour les patients atteints d'hémophilie sévère après une ITI réussie était de prescrire une prophylaxie au FVIII, l'homologation récente d'un nouveau médicament a maintenant rendu cette question et ce manque de connaissances très importants. Emicizumab (Hemlibra, Roche, Bâle, Suisse) est un nouvel anticorps monoclonal bispécifique qui peut remplacer la fonction du FVIII activé en alignant correctement le facteur IX et le facteur X activés et induire la formation de facteur X activé.

Malgré le haut degré d'efficacité de l'emicizumab pour la prévention des saignements chez les patients inhibiteurs, la communauté de l'hémophilie a encore largement adopté la position selon laquelle l'éradication des inhibiteurs est un objectif vital pour tout enfant qui développe un inhibiteur. La question que l'avènement de l'émicizumab a soulevée, cependant, est de savoir quoi faire après une ITI réussie. Comme indiqué, traditionnellement, les patients poursuivraient le traitement par le FVIII sous forme de prophylaxie et la question de la perte de tolérance et de la récurrence des inhibiteurs était sans objet, mais étant donné les avantages de l'émicizumab, il est probable que de nombreux patients/parents n'accepteront pas de continuer avec le besoin pour les perfusions intraveineuses répétées (et les cathéters veineux centraux chez de nombreux enfants) lorsqu'il existe un agent alternatif avec une excellente efficacité et une charge de traitement beaucoup plus faible. Ainsi, l'objectif de cette étude est de déterminer si un traitement continu par le facteur VIII est nécessaire pour le maintien de la tolérance.

Population de l'étude : patients ayant subi une ITI réussie et qui sont actuellement sous emicizumab ou qui souhaitent être sous emicizumab.

Méthodologie de l'étude : Il s'agira d'un essai prospectif randomisé comparant un traitement hebdomadaire par CFC au FVIII par rapport à l'absence de traitement de routine par le FVIII pour les patients qui ont subi une ITI réussie et qui sont actuellement sous emicizumab ou qui souhaitent être sous emicizumab.

Description des bras de l'étude : Le groupe 1 recevra une fois par semaine une thérapie continue de facteur VIII avec emicizumab après la réussite d'un ITI. Le groupe 2 interrompra le traitement par le FVIII et sera sous émicizumab en prophylaxie après la réussite d'une ITI.

Critères d'évaluation de l'étude : les critères d'évaluation de l'étude consistent à déterminer le nombre de sujets qui ont maintenu une tolérance immunitaire avec/sans exposition au FVIII, à comprendre la nécessité d'une exposition au FVIII pour maintenir la tolérance immunitaire et à estimer le fardeau du traitement et le rapport coût-efficacité de l'exposition continue au FVIII après une exposition réussie au FVIII. ITI.

Suivi : Les patients seront vus tous les mois pour une récidive d'inhibiteur jusqu'au 4ème mois de l'étude, et tous les deux mois jusqu'à la première année de l'étude, au 18ème mois et à la fin de l'étude. S'il y a un épisode hémorragique ou un inhibiteur, il y aura une visite imprévue.

Statistiques : Les patients seront classés comme ayant ou non une récidive d'un inhibiteur. Ainsi, un tableau de contingence du chi carré 2x2 pourra regrouper les sujets en ceux qui ont reçu du facteur VIII en cours et ceux qui n'en ont pas reçu et ceux qui l'ont reçu par rapport à ceux qui n'ont pas eu de récidive d'inhibiteur. Le test exact de Fisher sera utilisé pour calculer la différence de proportion entre les groupes (inhibiteur positif et inhibiteur négatif).

Plans d'analyse : Notre objectif est de terminer le projet, y compris la soumission d'un résumé et la publication dans les 24 mois suivant le début du recrutement des patients.