Estää inhibiittoreiden uusiutumisen loputtomiin (PRIORITY)

Tausta ja perustelut: Hemofilia A on vakava elinikäinen geneettinen verenvuotohäiriö, joka johtuu tekijä VIII (FVIII) -geenin mutaatiosta, joka johtaa epänormaalin alhaisiin FVIII-tasoihin. Hoito koostuu puuttuvan FVIII:n korvaamisesta FVIII-hyytymistekijäkonsentraateilla (CFC). Vaikka FVIII CFC:t ovat erittäin tehokkaita estämään nivelverenvuotoa, ne ovat immunogeenisiä siten, että noin 30 % potilaista kehittää lääkkeiden vastaisia ​​vasta-aineita, jotka neutraloivat lääkkeiden vaikutuksen ja joita siksi kutsutaan estäjiksi. Inhibiittoreita saavilla potilailla on huonompi sairastuvuus ja kuolleisuus lisääntyneiden ja vaikeammin hoidettavien verenvuotojaksojen seurauksena. Siksi hoidon päätavoite potilaille, joille kehittyy näitä vasta-aineita, on inhibiittorin hävittäminen. Ainoa tehokkaaksi osoittautunut lähestymistapa on nimeltään immuunitoleranssin induktio (ITI), ja kuten sen nimikin kertoo, tarkoituksena on saada potilaan immuunijärjestelmä lopettamaan estäjien valmistus. Immuunitoleranssin induktioon kuuluu FVIII CFC:n antaminen säännöllisesti ja usein intensiivisesti (päivittäin) useiden kuukausien, ellei vuosien, ajan. Se voi kuitenkin olla tehokas onnistuneen ITI:n ollessa lukuisissa aiemmissa tutkimuksissa 40-90 %. On olemassa huomattava vähemmistö potilaista (noin 20-25 % kaikista hemofilia A -potilaista), jotka ovat menestyneet ITI:ssä. Näille potilaille jatkuva FVIII-hoito on ollut hoidon standardi, vaikka kun sietokyky on saavutettu, hoitomuoto palaa ennaltaehkäisyyn, mutta jatkuvan säännöllisen profylaksialtistuksen katsotaan palvelevan myös toleranssin ylläpitämistä. On vain vähän tai ei ollenkaan tiedot siitä, tarvitaanko jatkuvaa FVIII-altistusta toleranssin ylläpitämiseksi, ja on täysin mahdollista, että potilaat voivat keskeyttää rutiininomaisen tekijähoidon, eivätkä inhibiittori uusiudu. Vain yhdessä tutkimuksessa on jopa käsitelty tätä ongelmaa, ja siinä havaittiin, että inhibiittoreiden uusiutumisluvut olivat samat toleroituneiden potilaiden ryhmässä, jotka myöhemmin noudattivat ennaltaehkäisyohjelmaa, ja toisessa ryhmässä, joka ei noudattanut sitä eivätkä siten saaneet säännöllistä FVIII-altistusta.

Vaikka historiallisesti tämä oli kiistanalainen kysymys, koska ainoa sopiva hoito vaikean hemofiliapotilaille onnistuneen ITI:n jälkeen oli määrätä FVIII-profylaksia, äskettäinen uuden lääkkeen lisenssi on nyt tehnyt tästä kysymyksestä ja tietämyksen puutteesta erittäin tärkeän. Emitsitsumabi (Hemlibra, Roche, Basel, Sveitsi) on uusi, bispesifinen monoklonaalinen vasta-aine, joka voi korvata aktivoidun FVIII:n toiminnan saattamalla aktivoituneen tekijän IX:n ja tekijän X:n kohdakkain ja indusoimalla aktivoidun tekijä X:n muodostumisen.

Huolimatta emitsitsumabin korkeasta tehokkuudesta verenvuodon ehkäisyssä estäjäpotilailla, hemofiliayhteisö on edelleen suurelta osin omaksunut kannan, jonka mukaan inhibiittorin hävittäminen on elintärkeä tavoite jokaiselle lapselle, jolle kehittyy estäjä. Kysymys, jonka emitsitsumabin tulo on nostanut esiin, on kuitenkin se, mitä tehdä onnistuneen ITI:n jälkeen. Kuten todettiin, potilaat jatkaisivat perinteisesti FVIII-hoitoa ennaltaehkäisevästi, ja kysymys sietokyvyn menetyksestä ja inhibiittorin uusiutumisesta oli kiistanalainen, mutta ottaen huomioon emitsitsumabin edut, on todennäköistä, että monet potilaat/vanhemmat eivät hyväksy jatkamista tarpeen mukaan. toistuviin suonensisäisiin infuusioihin (ja keskuslaskimokatetriin monilla lapsilla), kun on olemassa vaihtoehtoinen lääke, jolla on erinomainen teho ja paljon pienempi hoitotaakka. Siten tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää, tarvitaanko jatkuvaa tekijä VIII -hoitoa toleranssin ylläpitämiseksi.

Tutkimuspopulaatio: potilaat, joille on tehty onnistunut ITI ja jotka käyttävät parhaillaan emitsitsumabia tai ovat valmiita käyttämään emitsitsumabia.

Tutkimusmenetelmät: Tämä on prospektiivinen, satunnaistettu tutkimus viikoittaisesta FVIII-CFC-hoidosta verrattuna rutiininomaiseen FVIII-hoitoon potilailla, joille on tehty onnistunut ITI ja jotka ovat parhaillaan emitistsumabia tai ovat valmiita käyttämään emitsitsumabia.

Tutkimusryhmien kuvaus: Ryhmä 1 saa jatkuvaa kerran viikossa tekijä VIII -hoitoa yhdessä emitsitsumabin kanssa onnistuneen ITI:n päätyttyä. Ryhmä 2 lopettaa FVIII-hoidon ja saa emitistsumabia ennaltaehkäisevästi onnistuneen ITI:n jälkeen.

Tutkimuksen päätepisteet: Tutkimuksen päätepisteitä on selvittää niiden henkilöiden lukumäärä, joilla säilyi immuunisietokyky FVIII-altistuksen kanssa tai ilman, ymmärtää FVIII-altistuksen tarve immuunitoleranssin ylläpitämiseksi ja arvioida jatkuvan FVIII-altistuksen hoitotaakka ja kustannustehokkuus onnistuneen altistuksen jälkeen. SE MINÄ.

Seuranta: Potilaita tarkastellaan joka kuukausi inhibiittorin uusiutumisen varalta tutkimuksen 4. kuukauteen asti ja kahden kuukauden välein ensimmäiseen tutkimusvuoteen asti, 18. kuukaudessa ja tutkimuksen lopussa. Jos on verenvuotojakso tai estäjä, tulee suunnittelematon käynti.

Tilastot: Potilaat luokitellaan joko inhibiittorin uusiutumiseen tai ei. Siten 2x2 khin neliön valmiustaulukko pystyy ryhmittelemään koehenkilöt niihin, jotka saivat jatkuvaa tekijä VIII:aa ja niihin, jotka eivät saaneet, ja niihin, jotka eivät saaneet, verrattuna niihin, joilla ei ollut inhibiittorin uusiutumista. Fisherin tarkkaa testiä käytetään ryhmien välisen suhteellisen eron laskemiseen (inhibiittoripositiivinen ja estäjä-negatiivinen).

Analyysisuunnitelmat: Tavoitteenamme on saada projekti päätökseen, mukaan lukien abstraktin ja julkaisun lähettäminen 24 kuukauden kuluessa potilaskeräyksen alkamisesta.