무기한 억제제 재발 방지 (PRIORITY)

배경 및 근거: A형 혈우병은 FVIII 수치가 비정상적으로 낮아지는 인자 VIII(FVIII) 유전자의 돌연변이로 인해 평생 동안 지속되는 심각한 유전적 출혈 장애입니다. 치료는 누락된 FVIII를 FVIII 응고 인자 농축액(CFC)으로 대체하는 것으로 구성됩니다. FVIII CFC는 관절 출혈을 예방하는 데 매우 효과적이지만 약 30%의 환자가 약물의 효과를 중화하는 항약물 항체를 개발할 정도로 면역원성이 있어 억제제라고 합니다. 억제제를 사용하는 환자는 출혈 에피소드가 증가하고 치료하기 더 어려워서 이환율과 사망률이 더 나쁩니다. 따라서 이러한 항체가 발생하는 환자에 대한 치료의 주요 목표는 억제제를 제거하는 것입니다. 효과가 있는 것으로 나타난 유일한 접근 방식은 면역 관용 유도(ITI)라고 하며, 그 이름에서 알 수 있듯이 그 목적은 환자의 면역 체계가 더 이상 억제제를 만들지 않도록 유도하는 것입니다. 면역 관용 유도는 FVIII CFC를 수년은 아니더라도 수개월 동안 규칙적이고 종종 집중적인(매일) 일정으로 관리하는 것을 포함합니다. 그러나 많은 이전 연구에서 40-90% 범위의 성공적인 ITI로 효과적일 수 있습니다. ITI 성공인 상당한 소수의 환자(모든 혈우병 A 환자의 ~20-25%)가 존재합니다. 이러한 환자의 경우 진행 중인 FVIII 요법이 치료의 표준이 되었지만 일단 내약성이 달성되면 치료 방식이 예방으로 되돌아가지만 예방에 지속적으로 정기적으로 노출되는 것도 내약성을 유지하는 목적에 도움이 되는 것으로 느껴집니다. 거의 또는 전혀 없습니다. 내성을 유지하기 위해 지속적인 FVIII 노출이 필요한지 여부에 대한 데이터와 환자가 일상적인 인자 요법을 중단하고 억제제가 재발하지 않는 것이 전적으로 가능합니다. 단 한 건의 연구만이 이 문제를 다루었으며, 이후에 예방 요법을 준수한 내약화된 환자 그룹과 순응하지 않아 정기적인 FVIII 노출을 받지 않은 다른 그룹 사이에서 억제제 재발률이 동일하다는 것을 발견했습니다.

역사적으로 성공적인 ITI 후 중증 혈우병 환자에 대한 유일한 적절한 치료법은 FVIII 예방 처방이었기 때문에 이것은 논쟁의 여지가 있는 문제였지만, 최근 새로운 약물의 허가로 인해 이제 이 질문과 지식 격차가 매우 중요해졌습니다. Emicizumab(Hemlibra, Roche, Basel, Switzerland)은 활성화된 인자 IX와 인자 X를 적절하게 정렬하여 활성화된 인자 X의 형성을 유도함으로써 활성화된 FVIII의 기능을 대체할 수 있는 신규 이중특이성 단일클론 항체입니다.

억제제 환자의 출혈 예방에 대한 에미시주맙의 높은 효능에도 불구하고 혈우병 커뮤니티는 여전히 억제제 박멸이 억제제가 발병하는 모든 어린이에게 중요한 목표라는 입장을 취하고 있습니다. 그러나 에미시주맙의 등장으로 제기된 문제는 성공적인 ITI 이후 어떻게 해야 하는가이다. 언급한 바와 같이, 전통적으로 환자는 예방의 형태로 FVIII 요법을 계속할 것이며 내성 상실 및 억제제 재발에 대한 문제는 논쟁의 여지가 있었지만 에미시주맙의 이점을 고려할 때 많은 환자/부모가 필요를 계속 받아들이지 않을 가능성이 높습니다. 효능이 뛰어나고 치료 부담이 훨씬 적은 대체 약제가 존재할 때 반복 정맥 주입(및 많은 어린이의 경우 중심 정맥 카테터). 따라서 이 연구의 목적은 내성 유지를 위해 지속적인 인자 VIII 요법이 필요한지 여부를 결정하는 것입니다.

연구 모집단: 성공적인 ITI를 받았고 현재 에미시주맙을 받고 있거나 에미시주맙을 받을 의향이 있는 환자.

연구 방법론: 이것은 성공적인 ITI를 받았고 현재 에미시주맙을 받고 있거나 에미시주맙을 받을 의향이 있는 환자를 대상으로 매주 FVIII CFC 요법 대 일상적인 FVIII 요법이 없는 전향적 무작위 시험이 될 것입니다.

연구 무기 설명: 그룹 1은 성공적인 ITI 완료 후 에미시주맙과 함께 매주 1회 인자 VIII 요법을 지속적으로 받을 것입니다. 그룹 2는 성공적인 ITI 완료 후 FVIII 요법을 중단하고 예방을 위해 에미시주맙을 사용합니다.

연구 종점: 연구 종점은 FVIII 노출 유무에 관계없이 면역 관용을 유지한 피험자의 수를 파악하고, 면역 관용을 유지하기 위해 FVIII 노출의 필요성을 이해하고, 성공적인 FVIII 노출 후 치료 부담 및 지속적인 FVIII 노출에 대한 비용 효율성을 추정하는 것입니다. ITI.

후속 조치: 환자는 연구 4개월까지 억제제 재발에 대해 매월, 연구 첫 해까지 2개월마다, 18개월 및 연구 종료 시점에 진찰을 받을 것입니다. 출혈 에피소드 또는 억제제가 있는 경우, 예정되지 않은 방문이 있을 것입니다.

통계: 환자는 억제제 재발 여부로 분류됩니다. 따라서 2x2 카이 제곱 분할표는 피험자를 진행 중인 인자 VIII를 받은 사람과 받지 않은 사람, 받은 사람과 억제제 재발이 없는 사람으로 그룹화할 수 있습니다. 피셔의 정확 검정을 사용하여 그룹(억제제-양성 및 억제제-음성) 간의 비율 차이를 계산합니다.

분석 계획: 우리의 목표는 환자 발생 시작일로부터 24개월 이내에 초록 및 출판물 제출을 포함한 프로젝트를 완료하는 것입니다.