Verhinderung des erneuten Auftretens von Inhibitoren auf unbestimmte Zeit (PRIORITY)

Hintergrund und Begründung: Hämophilie A ist eine schwerwiegende lebenslange genetische Blutungsstörung, die aus einer Mutation im Faktor VIII (FVIII)-Gen resultiert, die zu ungewöhnlich niedrigen FVIII-Spiegeln führt. Die Behandlung besteht darin, den fehlenden FVIII durch FVIII-Gerinnungsfaktorkonzentrate (CFC) zu ersetzen. Während FVIII-FCKW Gelenkblutungen sehr wirksam vorbeugen, sind sie immunogen, so dass etwa 30 % der Patienten Anti-Drogen-Antikörper entwickeln, die die Wirkung der Medikamente neutralisieren und daher als Inhibitoren bezeichnet werden. Patienten mit Inhibitoren haben aufgrund vermehrter und schwieriger zu behandelnder Blutungsepisoden eine schlechtere Morbidität und Mortalität. Daher ist das Hauptziel der Therapie für Patienten, die diese Antikörper entwickeln, die Eradikation des Inhibitors. Der einzige Ansatz, der sich als wirksam erwiesen hat, heißt Immuntoleranzinduktion (ITI), und wie der Name schon sagt, besteht der Zweck darin, das Immunsystem des Patienten dazu zu bringen, die Inhibitoren nicht mehr herzustellen. Die Induktion der Immuntoleranz umfasst die Verabreichung von FVIII CFC in einem regelmäßigen und oft intensiven (täglichen) Zeitplan über viele Monate, wenn nicht Jahre. Es kann jedoch wirksam sein, wenn die erfolgreiche ITI in zahlreichen früheren Studien zwischen 40 und 90 % liegt. Es gibt eine beträchtliche Minderheit von Patienten (~20-25 % aller Hämophilie-A-Patienten), die ITI-erfolgreich sind. Für diese Patienten war die fortlaufende FVIII-Therapie der Standard der Behandlung, obwohl die Behandlungsmodalität nach Erreichen der Toleranz auf die Prophylaxe zurückgeht, jedoch wird davon ausgegangen, dass die fortgesetzte regelmäßige Exposition gegenüber der Prophylaxe auch dem Zweck dient, die Toleranz aufrechtzuerhalten. es gibt wenig bis gar nichts Daten darüber, ob eine anhaltende FVIII-Exposition erforderlich ist, um die Toleranz aufrechtzuerhalten, und es ist durchaus möglich, dass Patienten die routinemäßige Faktortherapie abbrechen können und kein Wiederauftreten ihres Inhibitors erleiden. Nur eine Studie hat sich überhaupt mit diesem Thema befasst und festgestellt, dass die Inhibitor-Rezidivraten bei einer Gruppe tolerierter Patienten, die anschließend ein Prophylaxeschema einhielten, und einer anderen Gruppe, die sich nicht daran hielt und daher keine regelmäßige FVIII-Exposition erhielt, gleich waren.

Während dies in der Vergangenheit ein strittiges Thema war, da die einzige geeignete Therapie für Patienten mit schwerer Hämophilie nach erfolgreicher ITI die Verschreibung einer FVIII-Prophylaxe war, hat die kürzliche Zulassung eines neuen Medikaments diese Frage und Wissenslücke nun sehr wichtig gemacht. Emicizumab (Hemlibra, Roche, Basel, Schweiz) ist ein neuartiger, bispezifischer, monoklonaler Antikörper, der die Funktion von aktiviertem FVIII ersetzen kann, indem er aktivierten Faktor IX und Faktor X in die richtige Ausrichtung bringt und die Bildung von aktiviertem Faktor X induziert.

Trotz der hohen Wirksamkeit von Emicizumab zur Vorbeugung von Blutungen bei Inhibitorpatienten ist die Hämophilie-Gemeinschaft immer noch weitgehend der Ansicht, dass die Eradikation von Inhibitoren ein wichtiges Ziel für jedes Kind ist, das einen Inhibitor entwickelt. Die Frage, die das Aufkommen von Emicizumab aufgeworfen hat, ist jedoch, was nach einer erfolgreichen ITI zu tun ist. Wie bereits erwähnt, setzen die Patienten die FVIII-Therapie traditionell in Form einer Prophylaxe fort, und die Frage des Toleranzverlusts und des Wiederauftretens der Inhibitoren war strittig. Angesichts der Vorteile von Emicizumab ist es jedoch wahrscheinlich, dass viele Patienten/Eltern eine Fortsetzung der Behandlung nicht akzeptieren werden für wiederholte intravenöse Infusionen (und zentrale Venenkatheter bei vielen Kindern), wenn ein alternatives Mittel mit ausgezeichneter Wirksamkeit und einem viel geringeren Behandlungsaufwand existiert. Ziel dieser Studie ist es daher festzustellen, ob eine fortlaufende Faktor-VIII-Therapie zur Aufrechterhaltung der Toleranz erforderlich ist.

Studienpopulation: Patienten, die sich einer erfolgreichen ITI unterzogen haben und derzeit mit Emicizumab behandelt werden oder bereit sind, Emicizumab einzunehmen.

Studienmethodik: Dies wird eine prospektive, randomisierte Studie mit wöchentlicher FVIII-CFC-Therapie im Vergleich zu keiner routinemäßigen FVIII-Therapie für Patienten sein, die sich einer erfolgreichen ITI unterzogen haben und derzeit Emicizumab erhalten oder bereit sind, Emicizumab zu erhalten.

Beschreibung der Studienarme: Gruppe 1 erhält nach Abschluss einer erfolgreichen ITI eine fortlaufende einmal wöchentliche Faktor-VIII-Therapie zusammen mit Emicizumab. Gruppe 2 wird die FVIII-Therapie abbrechen und nach Abschluss einer erfolgreichen ITI Emicizumab zur Prophylaxe erhalten.

Studienendpunkte: Die Studienendpunkte bestehen darin, die Anzahl der Probanden herauszufinden, die die Immuntoleranz mit/ohne FVIII-Exposition beibehalten haben, die Notwendigkeit einer FVIII-Exposition zur Aufrechterhaltung der Immuntoleranz zu verstehen und die Behandlungsbelastung und die Kosteneffektivität für eine fortgesetzte FVIII-Exposition nach einer erfolgreichen abzuschätzen ES I.

Nachsorge: Die Patienten werden jeden Monat bis zum 4. Monat der Studie und alle zwei Monate bis zum ersten Jahr der Studie, im 18. Monat und am Ende der Studie auf das Wiederauftreten von Inhibitoren untersucht. Wenn es eine Blutungsepisode oder einen Inhibitor gibt, wird es einen außerplanmäßigen Besuch geben.

Statistik: Patienten werden entweder mit einem Wiederauftreten eines Inhibitors kategorisiert oder nicht. Somit wird eine 2x2-Chi-Quadrat-Kontingenztabelle in der Lage sein, die Probanden in diejenigen zu gruppieren, die fortlaufend Faktor VIII erhielten, und diejenigen, die dies nicht getan haben, und diejenigen, die dies getan haben, im Vergleich zu denen, die kein Inhibitor-Rezidiv hatten. Der exakte Fisher-Test wird verwendet, um den Unterschied im Verhältnis zwischen den Gruppen (Inhibitor-positiv und Inhibitor-negativ) zu berechnen.

Analysepläne: Unser Ziel ist es, das Projekt einschließlich Abstracteinreichung und Veröffentlichung innerhalb von 24 Monaten ab Beginn der Patientenrekrutierung abzuschließen.