Prevence recidivy inhibitoru na dobu neurčitou (PRIORITY)

Pozadí a zdůvodnění: Hemofilie A je závažná celoživotní genetická porucha krvácení, která je výsledkem mutace genu faktoru VIII (FVIII), která vede k abnormálně nízkým hladinám FVIII. Léčba spočívá v nahrazení chybějícího FVIII koncentráty faktoru srážení FVIII (CFC). Zatímco FVIII CFC jsou velmi účinné při prevenci krvácení do kloubů, jsou imunogenní, takže u ~ 30 % pacientů se vyvinou protilátky proti lékům, které neutralizují účinek léků, a proto se nazývají inhibitory. Pacienti s inhibitory mají horší morbiditu a mortalitu v důsledku zvýšených a obtížněji léčitelných krvácivých epizod. Proto je hlavním cílem terapie u pacientů, u kterých se vyvinou tyto protilátky, eradikace inhibitoru. Jediný přístup, který se ukázal jako účinný, se nazývá indukce imunitní tolerance (ITI), a jak název napovídá, účelem je přimět imunitní systém pacienta, aby již nevytvářel inhibitory. Indukce imunitní tolerance zahrnuje podávání FVIII CFC v pravidelném a často intenzivním (denním) plánu po mnoho měsíců, ne-li let. Může však být efektivní s úspěšnou ITI v rozmezí 40–90 % v mnoha předchozích studiích. existuje značná menšina pacientů (~ 20-25 % všech pacientů s hemofilií A), kteří mají ITI úspěch. Pro tyto pacienty byla standardním léčbou pokračující terapie FVIII, i když jakmile bylo dosaženo tolerizace, léčebná modalita se vrátí k profylaxi, ale má se za to, že pokračující pravidelné vystavení profylaxi slouží také k udržení tolerance. údaje o tom, zda je k udržení tolerance nutná pokračující expozice FVIII, a je zcela možné, že pacienti mohou přerušit rutinní terapii faktorem a nedojde k recidivě jejich inhibitoru. Pouze jedna studie se dokonce zabývala tímto problémem a zjistila, že míra recidivy inhibitoru byla stejná mezi skupinou tolerovaných pacientů, kteří následně dodržovali režim profylaxe, a další skupinou, která nedodržovala, a proto nedostávala pravidelnou expozici FVIII.

Zatímco historicky to byl diskutabilní problém, protože jedinou vhodnou terapií pro pacienty s těžkou hemofilií po úspěšné ITI bylo předepsání profylaxe FVIII, nedávné udělení licence na nový lék nyní učinilo tuto otázku a mezeru ve znalostech velmi důležitou. Emicizumab (Hemlibra, Roche, Basilej, Švýcarsko) je nová, bispecifická, monoklonální protilátka, která může nahradit funkci aktivovaného FVIII tím, že přivede aktivovaný faktor IX a faktor X do správného uspořádání a indukuje tvorbu aktivovaného faktoru X.

Navzdory vysokému stupni účinnosti emicizumabu v prevenci krvácení u pacientů s inhibitory, hemofilická komunita stále do značné míry zastává názor, že eradikace inhibitorů je zásadním cílem pro každé dítě, u kterého se vyvine inhibitor. Problém, který nástup emicizumabu vyvolal, je však to, co dělat po úspěšné ITI. Jak bylo uvedeno, pacienti by tradičně pokračovali v terapii FVIII formou profylaxe a otázka ztráty tolerance a recidivy inhibitoru byla diskutabilní, nicméně vzhledem k výhodám emicizumabu je pravděpodobné, že mnoho pacientů/rodičů nebude akceptovat pokračování s potřebou pro opakované intravenózní infuze (a centrální žilní katétry u mnoha dětí), pokud existuje alternativní prostředek s vynikající účinností a mnohem nižší léčebnou zátěží. Cílem této studie je tedy určit, zda je pro udržení tolerance nutná pokračující terapie faktorem VIII.

Populace ve studii: pacienti, kteří podstoupili úspěšnou ITI a v současnosti jsou na emicizumabu nebo jsou ochotni emicizumab užívat.

Metodika studie: Půjde o prospektivní, randomizovanou studii týdenní terapie FVIII CFC oproti žádné rutinní terapii FVIII u pacientů, kteří podstoupili úspěšnou ITI a jsou v současné době na emicizumabu nebo jsou ochotni emicizumab užívat.

Popis větví studie: Skupina 1 bude dostávat pokračující terapii faktorem VIII jednou týdně spolu s emicizumabem po dokončení úspěšné ITI. Skupina 2 přeruší terapii FVIII a po dokončení úspěšné ITI je na profylaxi emicizumabem.

Cílové body studie: Cílovými body studie je zjistit počet subjektů, které si udržely imunitní toleranci s/bez expozice FVIII, pochopit potřebu expozice FVIII pro udržení imunitní tolerance a odhadnout léčebnou zátěž a nákladovou efektivitu pokračující expozice FVIII po úspěšné ITI.

Sledování: Pacienti budou sledováni každý měsíc kvůli recidivě inhibitoru až do 4. měsíce studie a každé dva měsíce až do prvního roku studie, v 18. měsíci a na konci studie. Pokud dojde ke krvácení nebo k inhibitoru, dojde k neplánované návštěvě.

Statistika: Pacienti budou kategorizováni jako pacienti s recidivou inhibitoru nebo ne. Kontingenční tabulka 2x2 chí-kvadrát bude tedy schopna seskupit subjekty na ty, kteří dostávali pokračující faktor VIII, a ty, kteří neužívali, a ty, kteří ano, versus ty, u kterých nedošlo k recidivě inhibitoru. Fisherův exaktní test bude použit k výpočtu rozdílu v poměru mezi skupinami (inhibitor-pozitivní a inhibitor-negativní).

Plány na analýzu: Naším cílem je dokončit projekt včetně předložení abstraktu a publikace do 24 měsíců od zahájení náboru pacientů.