Forebygging av inhibitor-residiv på ubestemt tid (PRIORITY)

Bakgrunn og begrunnelse: Hemofili A er en alvorlig livslang genetisk blødningsforstyrrelse som skyldes en mutasjon i faktor VIII (FVIII) genet som fører til unormalt lave nivåer av FVIII. Behandlingen består i å erstatte den manglende FVIII med FVIII koagulasjonsfaktorkonsentrater (CFC). Mens FVIII CFC er svært effektive for å forhindre leddblødninger, er de immunogene slik at ~30 % av pasientene utvikler anti-legemiddelantistoffer som nøytraliserer effekten av medisinene og kalles derfor hemmere. Pasienter med inhibitorer har dårligere sykelighet og dødelighet som følge av økte og vanskeligere å behandle blødningsepisoder. Derfor er hovedmålet med terapi for pasienter som utvikler disse antistoffene utryddelse av inhibitoren. Den eneste tilnærmingen som har vist seg å være effektiv kalles immuntoleranseinduksjon (ITI), og som navnet tilsier, er formålet å indusere pasientens immunsystem til ikke lenger å lage hemmere. Induksjon av immuntoleranse innebærer administrering av FVIII CFC på en vanlig og ofte intensiv (daglig) tidsplan i mange måneder om ikke år. Det kan imidlertid være effektivt med vellykket ITI som varierer fra 40-90 % i en rekke tidligere studier. det eksisterer en betydelig minoritet av pasienter (~20-25 % av alle hemofili A-pasienter) som er ITI-suksesser. For disse pasientene har pågående FVIII-behandling vært standarden for behandling, selv om behandlingsmetoden så snart toleransen er oppnådd går tilbake til profylakse, men den fortsatte regelmessige eksponeringen for profylakse anses også å tjene formålet med å opprettholde toleransen. Det er lite eller ingen data om hvorvidt pågående FVIII-eksponering er nødvendig for å opprettholde toleranse, og det er fullt mulig at pasienter kan avbryte rutinemessig faktorbehandling og ikke få tilbakefall av sin inhibitor. Bare én studie har til og med adressert dette problemet, og den fant at tilbakefallsfrekvensen for hemmere var den samme blant en gruppe toleriserte pasienter som senere fulgte et profylakseregime og en annen gruppe som ikke var adherent og derfor ikke fikk regelmessig FVIII-eksponering.

Selv om dette historisk sett var et omdiskutert problem siden den eneste passende behandlingen for pasienter med alvorlig hemofili etter vellykket ITI var å bli foreskrevet FVIII-profylakse, har den nylige lisensieringen av en ny medisin nå gjort dette spørsmålet og kunnskapsgapet svært viktig. Emicizumab (Hemlibra, Roche, Basel, Sveits) er et nytt, bispesifikt, monoklonalt antistoff som kan erstatte funksjonen til aktivert FVIII ved å bringe aktivert faktor IX og faktor X i riktig justering og indusere dannelsen av aktivert faktor X.

Til tross for den høye graden av effekt av emicizumab for forebygging av blødninger hos inhibitorpasienter, har hemofilisamfunnet fortsatt i stor grad inntatt standpunktet om at utryddelse av inhibitorer er et viktig mål for ethvert barn som utvikler en inhibitor. Problemet som bruken av emicizumab har reist, er imidlertid hva man skal gjøre etter vellykket ITI. Som nevnt, tradisjonelt ville pasienter fortsette FVIII-behandling i form av profylakse, og spørsmålet om tap av toleranse og tilbakefall av hemmere var uaktuelt, men gitt fordelene med emicizumab er det sannsynlig at mange pasienter/foreldre ikke vil akseptere å fortsette med behovet. for gjentatte intravenøse infusjoner (og sentrale venekatetre hos mange barn) når et alternativt middel med utmerket effekt og mye lavere behandlingsbyrde eksisterer. Målet med denne studien er derfor å avgjøre om pågående faktor VIII-behandling er nødvendig for å opprettholde toleranse.

Studiepopulasjon: pasienter som har gjennomgått vellykket ITI og som for tiden bruker emicizumab eller er villige til å ta emicizumab.

Studiemetodikk: Dette vil være en prospektiv, randomisert studie av ukentlig FVIII CFC-behandling versus ingen rutinemessig FVIII-behandling for pasienter som har gjennomgått vellykket ITI og for tiden er på emicizumab eller villige til å være på emicizumab.

Beskrivelse av studiearmer: Gruppe 1 vil motta pågående faktor VIII-behandling én gang ukentlig sammen med emicizumab etter fullføring av en vellykket ITI. Gruppe 2 vil avbryte FVIII-behandling og er på emicizumab for profylakse etter fullført ITI.

Studieendepunkter: Studieendepunkter er å finne ut antall forsøkspersoner som opprettholdt immuntoleranse med/uten FVIII-eksponering, forstå behovet for FVIII-eksponering for å opprettholde immuntoleranse og å estimere behandlingsbyrden og kostnadseffektiviteten for pågående FVIII-eksponering etter en vellykket eksponering. ITI.

Oppfølging: Pasienter vil bli sett hver måned for tilbakefall av inhibitor frem til 4. måned av studien, og annenhver måned frem til studiens første år, ved 18. måned og ved slutten av studien. Hvis det er en blødningsepisode eller en inhibitor, vil det være et uplanlagt besøk.

Statistikk: Pasienter vil bli kategorisert som enten å ha et tilbakefall av en inhibitor eller ikke. Dermed vil en 2x2 chi-kvadrat beredskapstabell kunne gruppere forsøkspersonene i de som fikk pågående faktor VIII og de som ikke fikk det og de som gjorde det versus de som ikke hadde et inhibitor-residiv. Fishers eksakte test vil bli brukt for å beregne forskjellen i proporsjon mellom gruppene (inhibitor-positive og inhibitor-negative).

Planer for analyse: Vårt mål er å fullføre prosjektet inkludert en innlevering for et sammendrag og publisering innen 24 måneder fra starten av pasientopptjeningen.