Prevenire la recidiva dell'inibitore a tempo indeterminato (PRIORITY)

Contesto e motivazione: l'emofilia A è una grave malattia emorragica genetica permanente risultante da una mutazione nel gene del Fattore VIII (FVIII) che porta a livelli anormalmente bassi di FVIII. Il trattamento consiste nel sostituire il FVIII mancante con concentrati di fattori di coagulazione di FVIII (CFC). Sebbene il FVIII CFC sia molto efficace nel prevenire il sanguinamento articolare, sono immunogeni in modo tale che circa il 30% dei pazienti sviluppa anticorpi anti-farmaco che neutralizzano l'effetto dei farmaci e sono quindi chiamati inibitori. I pazienti con inibitori hanno una morbilità e una mortalità peggiori a causa di episodi di sanguinamento aumentati e più difficili da trattare. Pertanto, l'obiettivo principale della terapia per i pazienti che sviluppano questi anticorpi è l'eradicazione dell'inibitore. L'unico approccio che si è dimostrato efficace è chiamato induzione della tolleranza immunitaria (ITI) e, come suggerisce il nome, lo scopo è indurre il sistema immunitario del paziente a non produrre più gli inibitori. L'induzione della tolleranza immunitaria implica la somministrazione di FVIII CFC su un programma regolare e spesso intensivo (giornaliero) per molti mesi se non anni. Può essere efficace, tuttavia, con ITI di successo che vanno dal 40 al 90% in numerosi studi precedenti. esiste una considerevole minoranza di pazienti (~ 20-25% di tutti i pazienti affetti da emofilia A) che hanno avuto successo con l'ITI. Per questi pazienti, la terapia in corso con FVIII è stata lo standard di trattamento sebbene una volta raggiunta la tolleranza, la modalità di trattamento ritorna alla profilassi, tuttavia si ritiene che la continua esposizione regolare alla profilassi serva anche allo scopo di mantenere la tolleranza. dati sulla necessità di un'esposizione continua al FVIII per mantenere la tolleranza, ed è del tutto possibile che i pazienti possano interrompere la terapia fattoriale di routine e non avere una recidiva del loro inibitore. Solo uno studio ha affrontato questo problema e ha rilevato che i tassi di recidiva degli inibitori erano gli stessi tra un gruppo di pazienti tollerati che successivamente aderiscono a un regime di profilassi e un altro gruppo che non aderisce e quindi non riceve un'esposizione regolare al FVIII.

Mentre storicamente, questo era un problema controverso poiché l'unica terapia appropriata per i pazienti con emofilia grave a seguito di ITI di successo doveva essere prescritta la profilassi FVIII, la recente autorizzazione di un nuovo farmaco ha ora reso questa domanda e la lacuna di conoscenza molto importanti. Emicizumab (Hemlibra, Roche, Basilea, Svizzera) è un nuovo anticorpo bispecifico monoclonale che può sostituire la funzione del FVIII attivato portando il fattore IX attivato e il fattore X in un corretto allineamento e inducendo la formazione del fattore X attivato.

Nonostante l'alto grado di efficacia di emicizumab per la prevenzione delle emorragie nei pazienti con inibitori, la comunità dell'emofilia ha ancora ampiamente sostenuto che l'eradicazione dell'inibitore è un obiettivo vitale per ogni bambino che sviluppa un inibitore. La questione sollevata dall'avvento di emicizumab, tuttavia, è cosa fare dopo il successo dell'ITI. Come affermato, tradizionalmente, i pazienti avrebbero continuato la terapia con FVIII sotto forma di profilassi e la questione della perdita di tolleranza e della recidiva dell'inibitore era controversa, tuttavia, dati i vantaggi di emicizumab, è probabile che molti pazienti/genitori non accetteranno di continuare con la necessità per infusioni endovenose ripetute (e cateteri venosi centrali in molti bambini) quando esiste un agente alternativo con eccellente efficacia e un carico di trattamento molto inferiore. Pertanto, l'obiettivo di questo studio è determinare se sia necessaria una terapia continua con fattore VIII per il mantenimento della tolleranza.

Popolazione in studio: pazienti sottoposti a ITI con successo e attualmente in trattamento con emicizumab o disposti a ricevere emicizumab.

Metodologia dello studio: questo sarà uno studio prospettico randomizzato della terapia settimanale con FVIII CFC rispetto a nessuna terapia di routine con FVIII per i pazienti che sono stati sottoposti a ITI di successo e sono attualmente in trattamento con emicizumab o disposti a essere trattati con emicizumab.

Descrizione dei bracci dello studio: il gruppo 1 riceverà in corso una terapia settimanale con fattore VIII insieme a emicizumab dopo il completamento di un ITI riuscito. Il gruppo 2 interromperà la terapia con FVIII e assumerà emicizumab per la profilassi dopo il completamento di un ITI riuscito.

Endpoint dello studio: gli endpoint dello studio sono scoprire il numero di soggetti che hanno mantenuto la tolleranza immunitaria con/senza esposizione al FVIII, comprendere la necessità dell'esposizione al FVIII per mantenere la tolleranza immunitaria e stimare l'onere del trattamento e l'efficacia in termini di costi per l'esposizione continua al FVIII dopo un trattamento riuscito ITI.

Follow-up: i pazienti saranno visitati ogni mese per la recidiva dell'inibitore fino al 4° mese dello studio e ogni due mesi fino al primo anno dello studio, al 18° mese e alla fine dello studio. Se c'è un episodio emorragico o un inibitore, allora ci sarà una visita non programmata.

Statistiche: i pazienti saranno classificati come soggetti a recidiva di un inibitore o meno. Pertanto, una tabella di contingenza Chi-quadro 2x2 sarà in grado di raggruppare i soggetti in quelli che hanno ricevuto il fattore VIII in corso e quelli che non l'hanno ricevuto e quelli che l'hanno ricevuto rispetto a quelli che non hanno avuto una recidiva dell'inibitore. Il test esatto di Fisher verrà utilizzato per calcolare la differenza di proporzione tra i gruppi (inibitore-positivo e inibitore-negativo).

Piani per l'analisi: il nostro obiettivo è completare il progetto, inclusa la presentazione di un abstract e la pubblicazione entro 24 mesi dall'inizio dell'arruolamento del paziente.