Prevenção Indefinida da Recorrência do Inibidor (PRIORITY)

Antecedentes e justificativa: A hemofilia A é um distúrbio hemorrágico genético grave resultante de uma mutação no gene do fator VIII (FVIII) que leva a níveis anormalmente baixos de FVIII. O tratamento consiste em substituir o FVIII ausente por concentrados de fator de coagulação (CFC) de FVIII. Embora os FVIII CFC sejam muito eficazes na prevenção de sangramento nas articulações, eles são imunogênicos, de modo que cerca de 30% dos pacientes desenvolvem anticorpos antidrogas que neutralizam o efeito dos medicamentos e são, portanto, chamados de inibidores. Pacientes com inibidores têm pior morbidade e mortalidade como resultado de episódios hemorrágicos aumentados e mais difíceis de tratar. Portanto, o principal objetivo da terapia para pacientes que desenvolvem esses anticorpos é a erradicação do inibidor. A única abordagem que se mostrou eficaz é chamada de indução de tolerância imunológica (ITI) e, como o próprio nome indica, o objetivo é induzir o sistema imunológico do paciente a não produzir mais os inibidores. A indução de tolerância imunológica envolve a administração de FVIII CFC em uma programação regular e muitas vezes intensiva (diária) por muitos meses, se não anos. Pode ser eficaz, no entanto, com ITI bem-sucedida variando de 40 a 90% em vários estudos anteriores. existe uma minoria considerável de pacientes (~20-25% de todos os pacientes com hemofilia A) que são sucessos de ITI. Para esses pacientes, a terapia contínua com FVIII tem sido o padrão de tratamento, embora, uma vez alcançada a tolerância, a modalidade de tratamento reverta para a profilaxia. No entanto, considera-se que a exposição regular contínua à profilaxia também serve ao propósito de manter a tolerância. dados sobre se a exposição contínua ao FVIII é necessária para manter a tolerância, e é inteiramente possível que os pacientes possam descontinuar a terapia de fator de rotina e não ter uma recorrência de seu inibidor. Apenas um estudo abordou essa questão e descobriu que as taxas de recorrência do inibidor foram as mesmas entre um grupo de pacientes tolerados que posteriormente aderiram a um regime de profilaxia e outro grupo que não aderiu e, portanto, não recebeu exposição regular ao FVIII.

Embora historicamente essa fosse uma questão discutível, já que a única terapia apropriada para pacientes com hemofilia grave após uma ITI bem-sucedida era a profilaxia prescrita com FVIII, o recente licenciamento de um novo medicamento tornou essa questão e a lacuna de conhecimento muito importantes. O emicizumabe (Hemlibra, Roche, Basel, Suíça) é um novo anticorpo monoclonal biespecífico que pode substituir a função do FVIII ativado, trazendo o fator IX e o fator X ativados para o alinhamento adequado e induzindo a formação do fator X ativado.

Apesar do alto grau de eficácia do emicizumabe para a prevenção de sangramento em pacientes com inibidores, a comunidade hemofílica ainda adota amplamente a posição de que a erradicação do inibidor é uma meta vital para qualquer criança que desenvolva um inibidor. A questão que o advento do emicizumabe levantou, no entanto, é o que fazer após uma ITI bem-sucedida. Como afirmado, tradicionalmente, os pacientes continuariam a terapia com FVIII na forma de profilaxia e a questão da perda de tolerância e recorrência do inibidor era discutível, no entanto, dadas as vantagens do emicizumabe, é provável que muitos pacientes/pais não aceitem continuar com a necessidade para infusões intravenosas repetidas (e cateteres venosos centrais em muitas crianças) quando existe um agente alternativo com excelente eficácia e carga de tratamento muito menor. Assim, o objetivo deste estudo é determinar se a terapia contínua com fator VIII é necessária para a manutenção da tolerância.

População do estudo: pacientes que passaram por ITI com sucesso e estão atualmente em uso de emicizumabe ou desejam usar emicizumabe.

Metodologia do estudo: Este será um estudo prospectivo e randomizado de terapia semanal de FVIII CFC versus nenhuma terapia de rotina de FVIII para pacientes que foram submetidos a ITI com sucesso e estão atualmente em emicizumab ou desejam estar em emicizumab.

Descrição dos braços do estudo: o Grupo 1 receberá uma terapia de fator VIII contínua uma vez por semana junto com emicizumabe após a conclusão de uma ITI bem-sucedida. O Grupo 2 descontinuará a terapia com FVIII e receberá emicizumabe para profilaxia após a conclusão de uma ITI bem-sucedida.

Pontos finais do estudo: Os pontos finais do estudo são descobrir o número de indivíduos que mantiveram a tolerância imunológica com/sem exposição ao FVIII, entender a necessidade de exposição ao FVIII para manter a tolerância imunológica e estimar a carga do tratamento e a efetividade de custo para a exposição contínua ao FVIII após uma exposição bem-sucedida ITI.

Acompanhamento: Os pacientes serão vistos mensalmente para recorrência do inibidor até o 4º mês do estudo, e a cada dois meses até o primeiro ano do estudo, no 18º mês e ao final do estudo. Se houver um episódio de sangramento ou um inibidor, haverá uma visita não agendada.

Estatísticas: Os pacientes serão categorizados como tendo uma recorrência de um inibidor ou não. Assim, uma tabela de contingência Qui-quadrado 2x2 será capaz de agrupar os indivíduos entre aqueles que receberam fator VIII contínuo e aqueles que não receberam e aqueles que receberam versus aqueles que não tiveram recorrência do inibidor. O teste exato de Fisher será utilizado para calcular a diferença de proporção entre os grupos (inibidor-positivo e inibidor-negativo).

Planos para análise: Nosso objetivo é concluir o projeto, incluindo a submissão de um resumo e publicação dentro de 24 meses a partir do início do recrutamento de pacientes.