Zapobieganie nawrotom inhibitorów w nieskończoność (PRIORITY)

Tło i uzasadnienie: Hemofilia A jest poważnym, trwającym całe życie genetycznym zaburzeniem krwotocznym wynikającym z mutacji genu czynnika VIII (FVIII), prowadzącej do nieprawidłowo niskich poziomów FVIII. Leczenie polega na zastąpieniu brakującego czynnika VIII koncentratami czynnika krzepliwości czynnika VIII (CFC). Chociaż FVIII CFC są bardzo skuteczne w zapobieganiu krwawieniom do stawów, są one immunogenne, tak że około 30% pacjentów wytwarza przeciwciała przeciw lekom, które neutralizują działanie leków i dlatego są nazywane inhibitorami. Pacjenci z inhibitorami mają gorszą zachorowalność i śmiertelność w wyniku nasilonych i trudniejszych do leczenia epizodów krwawień. Dlatego głównym celem terapii pacjentów, u których rozwinęły się te przeciwciała, jest eradykacja inhibitora. Jedynym podejściem, które okazało się skuteczne, jest indukcja tolerancji immunologicznej (ITI) i jak sama nazwa wskazuje, celem jest skłonienie układu odpornościowego pacjenta do zaprzestania wytwarzania inhibitorów. Indukcja tolerancji immunologicznej polega na podawaniu czynnika VIII CFC w sposób regularny i często intensywny (codzienny) przez wiele miesięcy, jeśli nie lat. Może być jednak skuteczny, przy udanej ITI w zakresie od 40-90% w wielu wcześniejszych badaniach. istnieje znaczna mniejszość pacjentów (~20-25% wszystkich pacjentów z hemofilią A), którzy odnoszą sukcesy w ITI. W przypadku tych pacjentów standardem leczenia była ciągła terapia FVIII, chociaż po osiągnięciu tolerancji leczenie powraca do profilaktyki, jednak uważa się, że stała regularna ekspozycja na profilaktykę służy również celowi utrzymania tolerancji. dane na temat tego, czy ciągła ekspozycja na FVIII jest wymagana do utrzymania tolerancji, i jest całkowicie możliwe, że pacjenci mogą przerwać rutynową terapię czynnikiem i nie mieć nawrotu ich inhibitora. Tylko jedno badanie poruszyło nawet ten problem i wykazało, że wskaźniki nawrotów inhibitorów były takie same w grupie pacjentów z tolerancją, którzy następnie przestrzegali schematu profilaktycznego, oraz w innej grupie, która nie przestrzegała zaleceń i dlatego nie otrzymywała regularnej ekspozycji na FVIII.

Chociaż historycznie była to kwestia sporna, ponieważ jedyną odpowiednią terapią dla pacjentów z ciężką hemofilią po skutecznym ITI była profilaktyka FVIII, niedawna rejestracja nowego leku sprawiła, że ​​to pytanie i luka w wiedzy stały się bardzo ważne. Emicizumab (Hemlibra, Roche, Bazylea, Szwajcaria) jest nowym, bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym, które może zastępować funkcję aktywowanego czynnika VIII poprzez właściwe ustawienie aktywowanego czynnika IX i czynnika X oraz indukowanie tworzenia aktywowanego czynnika X.

Pomimo wysokiego stopnia skuteczności emicizumabu w zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z inhibitorami, społeczność chorych na hemofilię nadal w dużej mierze stoi na stanowisku, że eradykacja inhibitora jest żywotnym celem dla każdego dziecka, u którego rozwinie się inhibitor. Kwestia, którą podniosło pojawienie się emicizumabu, dotyczy jednak tego, co należy zrobić po udanej ITI. Jak stwierdzono, tradycyjnie pacjenci kontynuowaliby terapię FVIII w formie profilaktyki, a kwestia utraty tolerancji i nawrotu inhibitora była dyskusyjna, jednak biorąc pod uwagę zalety emicizumabu, jest prawdopodobne, że wielu pacjentów/rodziców nie zaakceptuje kontynuacji potrzeby do wielokrotnych wlewów dożylnych (i cewników centralnych u wielu dzieci), gdy istnieje alternatywny środek o doskonałej skuteczności i znacznie mniejszym obciążeniu terapeutycznym. Zatem celem tego badania jest określenie, czy do utrzymania tolerancji wymagana jest ciągła terapia czynnikiem VIII.

Badana populacja: pacjenci, którzy pomyślnie przeszli ZIT i obecnie przyjmują emicizumab lub chcą być na emicizumabie.

Metodologia badania: Będzie to prospektywne, randomizowane badanie cotygodniowej terapii FVIII CFC w porównaniu z brakiem rutynowej terapii FVIII u pacjentów, którzy przeszli pomyślnie ITI i obecnie przyjmują emicizumab lub chcą być na emicizumabie.

Opis ramion badania: Grupa 1 będzie otrzymywała stałą terapię czynnikiem VIII raz w tygodniu wraz z emicizumabem po zakończeniu udanej ITI. Grupa 2 przerwie terapię FVIII i przyjmuje profilaktycznie emicizumab po zakończeniu udanej ITI.

Punkty końcowe badania: Punkty końcowe badania mają na celu ustalenie liczby osób, które utrzymały tolerancję immunologiczną z/bez ekspozycji na FVIII, zrozumienie potrzeby ekspozycji na FVIII w celu utrzymania tolerancji immunologicznej oraz oszacowanie obciążenia związanego z leczeniem i opłacalności ciągłej ekspozycji na FVIII po udanej ITI.

Kontynuacja: Pacjenci będą obserwowani co miesiąc pod kątem nawrotu inhibitora do 4. miesiąca badania i co dwa miesiące do pierwszego roku badania, w 18. miesiącu i pod koniec badania. Jeśli wystąpi epizod krwawienia lub inhibicja, wówczas nastąpi wizyta nieplanowana.

Statystyki: Pacjenci zostaną sklasyfikowani jako mający nawrót inhibitora lub nie. Tak więc tabela kontyngencji chi-kwadrat 2x2 będzie w stanie pogrupować pacjentów na tych, którzy otrzymywali na bieżąco czynnik VIII i tych, którzy go nie otrzymywali, oraz tych, którzy otrzymywali, w porównaniu z tymi, którzy nie mieli nawrotu inhibitora. Dokładny test Fishera zostanie wykorzystany do obliczenia różnicy w proporcjach między grupami (inhibitor-dodatni i inhibitor-ujemny).

Plany do analizy: Naszym celem jest ukończenie projektu, w tym złożenie streszczenia i publikacja w ciągu 24 miesięcy od rozpoczęcia naliczania pacjentów.