Prevención de la recurrencia del inhibidor indefinidamente (PRIORITY)

Antecedentes y justificación: la hemofilia A es un trastorno hemorrágico genético grave de por vida que resulta de una mutación en el gen del factor VIII (FVIII) que conduce a niveles anormalmente bajos de FVIII. El tratamiento consiste en reemplazar el FVIII faltante con concentrados de factor de coagulación (CFC) de FVIII. Si bien los FVIII CFC son muy efectivos para prevenir el sangrado articular, son tan inmunogénicos que aproximadamente el 30 % de los pacientes desarrollan anticuerpos antidrogas que neutralizan el efecto de los medicamentos y, por lo tanto, se denominan inhibidores. Los pacientes con inhibidores tienen peor morbimortalidad como consecuencia de episodios hemorrágicos aumentados y más difíciles de tratar. Por lo tanto, el objetivo principal de la terapia para los pacientes que desarrollan estos anticuerpos es la erradicación del inhibidor. El único enfoque que ha demostrado ser efectivo se llama inducción de tolerancia inmunológica (ITI) y, como su nombre lo indica, el propósito es inducir al sistema inmunológico del paciente para que deje de producir los inhibidores. La inducción de la inmunotolerancia implica la administración de FVIII CFC en un programa regular y, a menudo, intensivo (diario) durante muchos meses, si no años. Sin embargo, puede ser efectivo, con una ITI exitosa que oscila entre el 40 y el 90 % en numerosos estudios previos. existe una minoría considerable de pacientes (~20-25% de todos los pacientes con hemofilia A) que tienen éxito en la ITI. Para estos pacientes, la terapia continua con FVIII ha sido el estándar de tratamiento, aunque una vez que se ha logrado la tolerancia, la modalidad de tratamiento vuelve a la profilaxis; sin embargo, se considera que la exposición regular continua a la profilaxis también cumple el propósito de mantener la tolerancia. hay poco o nada datos sobre si se requiere una exposición continua al FVIII para mantener la tolerancia, y es muy posible que los pacientes puedan suspender la terapia de factor de rutina y no tener una recurrencia de su inhibidor. Solo un estudio ha abordado este problema y encontró que las tasas de recurrencia del inhibidor eran las mismas entre un grupo de pacientes tolerados que posteriormente se adhirieron a un régimen de profilaxis y otro grupo que no cumplió y, por lo tanto, no recibió exposición regular al FVIII.

Si bien históricamente, este era un tema discutible ya que la única terapia apropiada para los pacientes con hemofilia severa después de una ITI exitosa era prescribir profilaxis con FVIII, la reciente autorización de un nuevo medicamento ahora ha hecho que esta pregunta y la brecha de conocimiento sean muy importantes. Emicizumab (Hemlibra, Roche, Basilea, Suiza) es un nuevo anticuerpo monoclonal biespecífico que puede sustituir la función del FVIII activado al alinear correctamente el factor IX y el factor X activados e inducir la formación del factor X activado.

A pesar del alto grado de eficacia de emicizumab para la prevención de hemorragias en pacientes con inhibidores, la comunidad de hemofilia aún ha adoptado en gran medida la postura de que la erradicación del inhibidor es una meta vital para cualquier niño que desarrolle un inhibidor. Sin embargo, la cuestión que ha planteado la llegada del emicizumab es qué hacer después de una ITI exitosa. Como se indicó, tradicionalmente, los pacientes continuarían la terapia con FVIII en forma de profilaxis y la cuestión de la pérdida de tolerancia y la recurrencia del inhibidor era discutible; sin embargo, dadas las ventajas de emicizumab, es probable que muchos pacientes/padres no acepten continuar con la necesidad. para infusiones intravenosas repetidas (y catéteres venosos centrales en muchos niños) cuando existe un agente alternativo con excelente eficacia y una carga de tratamiento mucho menor. Por lo tanto, el objetivo de este estudio es determinar si se requiere una terapia continua con factor VIII para mantener la tolerancia.

Población de estudio: pacientes que se han sometido a una ITI exitosa y actualmente reciben emicizumab o están dispuestos a recibir emicizumab.

Metodología del estudio: Este será un ensayo prospectivo y aleatorizado de terapia semanal con FVIII CFC versus ninguna terapia de rutina con FVIII para pacientes que se han sometido a una ITI exitosa y actualmente reciben emicizumab o desean recibir emicizumab.

Descripción de los brazos del estudio: el grupo 1 recibirá una terapia continua de factor VIII una vez por semana junto con emicizumab después de completar una ITI exitosa. El grupo 2 descontinuará la terapia con FVIII y recibirá emicizumab como profilaxis después de completar una ITI exitosa.

Criterios de valoración del estudio: Los criterios de valoración del estudio son averiguar el número de sujetos que mantuvieron la tolerancia inmunológica con/sin exposición al FVIII, comprender la necesidad de la exposición al FVIII para mantener la tolerancia inmunológica y estimar la carga del tratamiento y la rentabilidad de la exposición continua al FVIII después de una exposición exitosa al FVIII. ITI.

Seguimiento: Los pacientes serán vistos cada mes por recurrencia del inhibidor hasta el 4.° mes del estudio, y cada dos meses hasta el primer año del estudio, al 18.° mes y al final del estudio. Si hay un episodio de sangrado o un inhibidor, entonces habrá una visita no programada.

Estadísticas: Los pacientes se clasificarán según tengan una recurrencia de un inhibidor o no. Por lo tanto, una tabla de contingencia de Chi-cuadrado de 2x2 podrá agrupar a los sujetos en aquellos que recibieron factor VIII en curso y aquellos que no lo recibieron y aquellos que lo recibieron versus aquellos que no tuvieron una recurrencia del inhibidor. Se utilizará la prueba exacta de Fisher para calcular la diferencia de proporciones entre los grupos (inhibidor positivo e inhibidor negativo).

Planes de análisis: Nuestro objetivo es completar el proyecto, incluida la presentación de un resumen y la publicación, dentro de los 24 meses desde el inicio de la acumulación de pacientes.