Preventie van remmerrecidief voor onbepaalde tijd (PRIORITY)

Achtergrond en grondgedachte: Hemofilie A is een ernstige levenslange genetische bloedingsstoornis die het gevolg is van een mutatie in het factor VIII-gen (FVIII), wat leidt tot abnormaal lage niveaus van FVIII. De behandeling bestaat uit het vervangen van het ontbrekende FVIII door FVIII-stollingsfactorconcentraten (CFC). Hoewel FVIII-CFC's zeer effectief zijn in het voorkomen van gewrichtsbloedingen, zijn ze immunogeen, zodat ~ 30% van de patiënten antilichamen tegen het geneesmiddel ontwikkelt die het effect van de medicijnen neutraliseren en daarom remmers worden genoemd. Patiënten met remmers hebben een slechtere morbiditeit en mortaliteit als gevolg van toegenomen en moeilijker te behandelen bloedingsepisoden. Daarom is het belangrijkste doel van de therapie voor patiënten die deze antilichamen ontwikkelen de uitroeiing van de remmer. De enige benadering waarvan is aangetoond dat deze effectief is, wordt immuuntolerantie-inductie (ITI) genoemd, en zoals de naam al aangeeft, is het doel om het immuunsysteem van de patiënt ertoe te brengen de remmers niet langer aan te maken. Immuuntolerantie-inductie omvat het toedienen van FVIII-CFC volgens een regelmatig en vaak intensief (dagelijks) schema gedurende vele maanden, zo niet jaren. Het kan echter effectief zijn, met succesvolle ITI variërend van 40-90% in tal van eerdere onderzoeken. er bestaat een aanzienlijke minderheid van patiënten (~ 20-25% van alle hemofilie A-patiënten) die ITI-successen zijn. Voor deze patiënten is voortdurende FVIII-therapie de standaardbehandeling geweest, hoewel zodra tolerantie is bereikt, de behandelingsmodaliteit terugkeert naar profylaxe, maar de voortdurende regelmatige blootstelling aan profylaxe wordt geacht ook het doel van het handhaven van tolerantie te dienen. Er is weinig tot geen gegevens over de vraag of voortdurende blootstelling aan factor VIII nodig is om de tolerantie te behouden, en het is heel goed mogelijk dat patiënten routinematige factortherapie kunnen staken en geen herhaling van hun remmer krijgen. Slechts één studie heeft dit probleem zelfs maar aangepakt, en daaruit bleek dat de recidiefpercentages van remmers hetzelfde waren bij een groep getolereerde patiënten die vervolgens een profylaxe-regime volgden en een andere groep die niet therapietrouw was en daarom geen regelmatige FVIII-blootstelling kreeg.

Hoewel dit historisch gezien een betwistbaar probleem was, aangezien de enige geschikte therapie voor ernstige hemofiliepatiënten na succesvolle ITI FVIII-profylaxe was, heeft de recente licentiestatus van een nieuw medicijn deze vraag en kenniskloof nu erg belangrijk gemaakt. Emicizumab (Hemlibra, Roche, Basel, Zwitserland) is een nieuw, bispecifiek, monoklonaal antilichaam dat de functie van geactiveerd FVIII kan vervangen door geactiveerde factor IX en factor X op de juiste manier op één lijn te brengen en de vorming van geactiveerde factor X te induceren.

Ondanks de hoge mate van werkzaamheid van emicizumab voor het voorkomen van bloedingen bij remmerpatiënten, heeft de hemofiliegemeenschap nog steeds grotendeels het standpunt ingenomen dat het uitroeien van remmers een essentieel doel is voor elk kind dat een remmer ontwikkelt. De vraag die de komst van emicizumab heeft opgeworpen, is echter wat te doen na succesvolle ITI. Zoals vermeld, zouden patiënten traditioneel FVIII-therapie voortzetten in de vorm van profylaxe en de kwestie van verlies van tolerantie en recidief van remmers was betwistbaar, maar gezien de voordelen van emicizumab is het waarschijnlijk dat veel patiënten/ouders niet zullen accepteren dat ze doorgaan met de behoefte voor herhaalde intraveneuze infusies (en centrale veneuze katheters bij veel kinderen) wanneer er een alternatief middel met uitstekende werkzaamheid en een veel lagere behandelingslast bestaat. Het doel van deze studie is dus om te bepalen of doorlopende factor VIII-therapie nodig is om de tolerantie te handhaven.

Studiepopulatie: patiënten die een succesvolle ITI hebben ondergaan en momenteel emicizumab gebruiken of bereid zijn om emicizumab te gebruiken.

Studiemethodologie: dit wordt een prospectieve, gerandomiseerde studie van wekelijkse FVIII-CFC-therapie versus geen routinematige FVIII-therapie voor patiënten die een succesvolle ITI hebben ondergaan en momenteel emicizumab gebruiken of bereid zijn emicizumab te gebruiken.

Beschrijving van de onderzoeksarmen: Groep 1 krijgt eenmaal per week doorlopende factor VIII-therapie samen met emicizumab na voltooiing van een succesvolle ITI. Groep 2 stopt met FVIII-therapie en krijgt emicizumab voor profylaxe na voltooiing van een succesvolle ITI.

Eindpunten van de studie: De eindpunten van de studie zijn het achterhalen van het aantal proefpersonen dat immuuntolerantie handhaafde met/zonder blootstelling aan factor VIII, het begrijpen van de noodzaak van blootstelling aan factor VIII om de immuuntolerantie te behouden en het inschatten van de behandelingslast en de kosteneffectiviteit voor aanhoudende blootstelling aan factor VIII na een succesvolle behandeling. ITI.

Follow-up: Patiënten zullen tot de 4e maand van de studie elke maand worden gecontroleerd op recidief van de remmer, en elke twee maanden tot het eerste jaar van de studie, op de 18e maand en aan het einde van de studie. Als er een bloedingsepisode of een remmer is, zal er een ongepland bezoek zijn.

Statistieken: Patiënten worden gecategoriseerd als een recidief van een remmer of niet. Een 2x2 Chi-kwadraat contingentietabel zal dus in staat zijn om de proefpersonen te groeperen in degenen die doorlopende factor VIII kregen en degenen die dat niet kregen en degenen die dat wel deden versus degenen die geen recidief van een remmer hadden. Fisher's exact-test zal worden gebruikt om het verschil in verhouding tussen de groepen (remmer-positief en remmer-negatief) te berekenen.

Plannen voor analyse: Ons doel is om het project, inclusief een indiening voor een samenvatting en publicatie, binnen 24 maanden vanaf het begin van de patiëntenopbouw af te ronden.