F508del ホモ接合性嚢胞性線維症患者に対するルマカフトル/イバカフトルの多臓器効果の実際の評価。

はじめに 嚢胞性線維症 (CF) は、膵臓機能不全 (PI) と、肺機能の喪失、繰り返される肺増悪 (PEx)、そして最終的には呼吸不全を伴う慢性気道感染症を特徴とする遺伝性多系統疾患です。 単一アミノ酸の欠失である F508del は、CF を引き起こす最も一般的な変異です。 2015 年 7 月、米国食品医薬品局は、F508del 変異がホモ接合性の CF 患者に使用するルマカフトール/イバカフトール (Orkambi®、Vertex Pharmaceuticals) の併用を承認しました。 簡単に説明すると、補正因子 (Lumacaftor) と増強因子 (Ivacaftor) のこの組み合わせは、膜性 CF 膜貫通調節因子 (CFTR) タンパク質の活性を部分的に回復します。 Lumacaftor は F508del CFTR のプロセシングと細胞表面への輸送を改善し、Ivacaftor はチャネルが開いて塩素の輸送の可能性を高めます。 臨床試験では、F508del のホモ接合体である個体に対するルマカフトル・イバカフトル (LUM-IVA) による治療により、肺機能、体重が増加し、PEx および CF 関連の入院の頻度が大幅に減少しました。

肺外合併症はCFではよく見られます。 これらのうち、CF 関連糖尿病 (CFRD) は最も悪い予後因子の 1 つです。 イバカフトールに反応するゲーティング変異を持つ人々では、治療によりグルコース負荷後のインスリン分泌の改善が見られました。

もう 1 つの重要な肺外合併症は、骨密度の低下を特徴とする CF 骨疾患 (CFBD) です。 CF と診断された患者の 50 ～ 75% に骨減少症と骨折が認められます。 これらの病状の理由は、脂溶性ビタミンの吸収不良、性ホルモン組成の複雑な異常、原発性CFTR機能不全、慢性感染症と炎症、および高度な呼吸障害による骨形成運動のレベルの低下です。 栄養不足と慢性肺疾患の重症度のせいで、CF患者では成長と性的発達が遅れていることはよく知られています。 これらの遅れには、黄体形成ホルモン (LH) と卵胞刺激ホルモン (FSH) といった性ホルモンのレベルの低下が伴います。

現在の研究の目的は、成人患者における LUM-IVA 治療の 1 年目を通して膵内分泌機能、骨代謝、呼吸器の変化を評価することでした。

材料と方法 研究デザインと参加者 この研究は、LUM-IVAによる治療を開始し、1年間追跡されたF508delホモ接合性成人CF患者を対象とした前向き、単一施設、観察的実世界研究であった。 妊娠中および授乳中の女性。固形臓器または血液移植のレシピエント。アルコールまたは薬物乱用者。急性上気道感染症または下気道感染症を患っている患者、およびPEXまたは1日目（治験薬の初回投与）前28日以内に肺疾患の治療法を変更した患者は除外された。

すべての被験者は、12 時間ごとに 400 mg ルマカフトル /250 mg イバカフトル (LUM-IVA) 固定用量配合フィルムコーティング錠剤を経口投与されました。 すべての参加者は、年間を通じて研究前の安定したCF投薬計画を継続しました。 彼らは2016年から2019年の間、イスラエルのハイファにあるカーメルメディカルセンターのCFセンターで追跡調査が行われた。 施設委員会は研究プロトコールを検討し、承認しました。 すべての患者は書面によるインフォームドコンセントを提供しました。

研究期間 スクリーニング期間は、-28日目から-1日目まででした。 治療期間は、1日目(治験薬の初回投与)から12ヶ月±7日であった。 １日目と１２、２４、３６、４８週目（±７日）に５回の来院を行った。

スクリーニング時（V0）と12ヵ月後（V5）に、患者は発汗検査、CF関連糖尿病（CFRD）のない患者の経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）、胸部コンピューター断層撮影（CT）、およびデュアル・システムを使用した骨密度評価を受けた。エネルギー X 線吸収測定法 (DEXA)。 各訪問中に行われる評価には、CF 関連の症状、治療、身体検査、バイタルサイン、体格指数 (BMI) 測定、肺機能検査 (PFT)、臨床検査、喀痰培養および疾患特有の生活の質の評価の記録が含まれます。改訂嚢胞性線維症質問票 (CFQR) を使用します。

研究の評価 主要評価項目は、1秒間努力呼気量（FEV1）、努力肺活量（FVC）、および25〜75の間の努力呼気流量（FEF25〜75）の予測パーセンテージにおける、ベースラインから12か月までの絶対変化であった。 肺活量測定は、米国胸部学会/欧州呼吸器学会 (ATS/ERS) タスクフォースに従って、KoKo® 肺活量計 (n-Spire Healthcare, Inc.、コロラド州ロングモント、米国) を使用して実施されました。

主要な副次評価項目には、(1) BMI、OGTT などの代謝因子のベースラインから 12 か月までの絶対的および相対的変化が含まれます (75g のグルコースを経口摂取し、摂取時にグルコース、インスリン、および c-ペプチドを検査しました。1) 1時間後と2時間後）、アルブミンとHbA1C。 (2) 副甲状腺ホルモン (PTH)、アルカリホスファターゼ、ナトリウム、リン、カルシウムレベルなどの骨の健康因子。 A、D、E ビタミン レベル、尿中 Ca/Cr 比。 (3) 以下を含むホルモン因子。黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）、テストステロン、エストラジオールのレベル。 (4) 汗の塩化物の濃度による CFTR 機能の評価 追加の評価には、(1) 放射線科医兼研究者が実施し、Bhalla スコアリング法を使用してスコアリングされた胸部 CT スキャンが含まれます (合計スコアは 9 ～ 25 の範囲で、スコアが高いほどスコアが高くなります)より重篤な肺の構造的変化を示すスコア）。 (2) 患者が報告した CFQ-R 呼吸領域スコア (スコアの範囲は 0 から 100 で、スコアが高いほど生活の質が向上していることを示し、4 点は臨床的に重要な最小限の差であると考えられます) (3) 安全性パラメーター (電解質、肝機能検査、腎機能検査、凝固機能）、および（3）肺増悪（PEx）。 PEx は、治療の変更につながる呼吸器症状の悪化として定義されました。 各 PEx は別個のイベントとしてカウントされ、LUM-IVA による治療を開始する前の 1 年間の PEx の数と、治療を開始した年の PEx の数が比較されました。 我々は以下を記録した：増悪の数、抗生物質の経口治療と静脈内治療、入院、38℃を超える発熱の有無、検査パラメータ（白血球数[WBC]、絶対好中球数[ANC]、C反応性タンパク質[CRP]）入院患者の PEx の開始）、喀痰培養の結果、および次の PEx までの時間。